Enzymer versus nervemidler - design af modgift til kemiske våben

Et kemisk våbenangreb, der dræbte mere end 80 mennesker, herunder børn, udløste Trump-administrationens seneste missilangreb mod den syriske regering. Brugen af ​​ulovlige nervemidler – tilsyneladende af Assad-regimet – var i strid med international lov; Præsident Trump sagde, at han blev tilskyndet til at handle af billeder af ofrenes forfærdelige dødsfald.

Men der er en anden vej til at afbøde faren ved kemiske våben. Denne rute ligger inden for videnskabens domæner - den selvsamme videnskab, der producerede kemiske våben i første omgang. Forskere i USA og rundt om i verden, herunder her på University of Washington's Institute for Protein Design, udvikler de nødvendige værktøjer til hurtigt og sikkert at ødelægge nervestoffer – både i lagerfaciliteter og i den menneskelige krop.

Nervemidler, en klasse af syntetiske phosphorholdige forbindelser, er blandt de mest giftige stoffer, man kender. Kortvarig eksponering for de mest potente varianter kan føre til døden inden for få minutter. Når nervestoffer kommer ind i kroppen, de hæmmer irreversibelt et livsvigtigt enzym kaldet acetylcholinesterase. Dens normale opgave i nervesystemet er at hjælpe hjerne og muskler med at kommunikere. Når et nervemiddel lukker ned for dette enzym, klasser af neuroner i det centrale og perifere nervesystem bliver hurtigt overstimuleret, fører til voldsom svedtendens, kramper og en ulidelig død ved kvælning.

Kemiske våben er ofte forbundet med krige i det forrige århundrede - sennepsgas i WWI, Zyklon B i Anden Verdenskrig. Men den værste sort, nervemidler, aldrig blev indsat i verdenskrigene, selvom nazistiske videnskabsmænd udviklede den første generation af disse forbindelser. Gerhard Schrader, den såkaldte fader til nervemidler, begyndte ikke livet som nazistisk videnskabsmand – han var ved at udvikle nye pesticider for at bekæmpe sult i verden, da han ved et uheld syntetiserede det første organofosfor-nerveagens. Senere, han ledede forskerholdet, der producerede sarin, eller GB, den giftigste af alle de såkaldte G-serie nervestoffer. Den amerikanske regering erklærede med "meget høj tillid", at sarin blev brugt i det nylige angreb nær Idlib, Syrien.

Fra og med 2013, hold fra Organisationen for Forbud mod Kemiske Våben tog til Syrien og, med hjælp fra det danske, Norsk, Russisk, kinesisk og amerikansk regering, ødelagde alle erklærede lagre af syriske kemiske våben. Det ser ud til, at enten ikke alle Assads lagre faktisk blev erklæret og ødelagt, eller at nye nervegifte ankom til Syrien – enten via det sorte marked eller kemisk syntese – i de mellemliggende år.

Rydning af kemiske våben

Kemikere fra det enogtyvende århundrede, biokemikere og dataloger arbejder lige nu på at undergrave kemiske våben af ​​deres rædselsvækkende kraft ved at designe modmidler, der sikkert og effektivt ødelægger dem.

Sarin, der sidder i en beholder – i modsætning til i en menneskekrop – er relativt let at ødelægge. Den enkleste metode er at tilføje en opløselig base og opvarme blandingen til næsten kogende temperaturer. Efter flere timer, langt størstedelen - mere end 99,9 procent - af den dødelige forbindelse kan brydes fra hinanden ved en proces kaldet hydrolyse. Det er sådan uddannede specialister bortskaffer kemiske våben som sarin.

Nervestoffer, der kommer ind i kroppen, er en anden historie. Til at begynde med, du kan tydeligvis ikke tilføje en nær-kogende base til en person. Og fordi nervestoffer dræber så hurtigt, enhver behandling, der tager timer at virke, er en nonstarter.

Der er kemiske indgreb for at afværge døden efter eksponering for visse kemiske våben. Desværre, disse indgreb er dyre, vanskelige at dosere korrekt og er i sig selv ret giftige. De kemiske modgifte pralidoxim og det billigere atropin blev indsat efter nylige angreb i Syrien, men læger i området bekymrer sig om, at deres svindende forsyninger giver ringe beskyttelse mod mulige fremtidige angreb.

For at en medicinsk intervention skal virke efter eksponering for nervegas, det skal virke hurtigt. Hvis en første responder administrerer et sarin-ødelæggende molekyle, hvert terapeutisk molekyle skal være i stand til gennem hydrolyse at nedbryde hundredvis af nervemiddelmolekyler pr. den ene efter den anden.

Enzymer, biologiens genetisk kodede katalysatorer, er klar til sådan en opgave. Berømte enzymer inkluderer laktase, som nedbryder mælkesukker hos dem, der er laktosetolerante. En anden kendt som RuBisCO er afgørende for processen med kulstoffiksering i planter. De mest effektive enzymer i din krop kan udføre en million reaktioner i sekundet, og gør det under kemisk milde forhold.

Bortset fra deres forbløffende fart, enzymer udviser ofte en lige så imponerende selektivitet. Det er, de reagerer kun med et lille antal strukturelt lignende forbindelser og lader alle andre forbindelser være i fred. Selektivitet er nyttig i forbindelse med den kemiske suppe, der er cellen, men problematisk, når det kommer til xenobiotika:de forbindelser, der er fremmede for ens biologi. Menneskeskabte organofosfater såsom sarin er xenobiotika. Der er ingen enzymer, der hydrolyserer dem godt - eller det troede vi.

Når landmænd sprøjter pesticider, meget af det ender på jorden. Jordbakterier, der bor i nærheden, udfordres af høje doser af disse potente fremmede kemikalier. Det viser sig, at effektive afgiftende enzymer for nylig har udviklet sig inde i nogle af disse mikrober som et resultat.

Forskere har identificeret og isoleret et lille antal af disse enzymer og testet dem på en række grimme forbindelser, herunder nervestoffer, som strukturelt ligner nogle pesticider. Nogle få udvalgte viste faktisk hydrolytisk aktivitet.

Forbedring af opdagelsen

Forskere har taget disse naturligt forekommende enzymer som råmateriale. Derefter, ved hjælp af computermodellering og kontrolleret evolution i laboratoriet, vi har styrket effektiviteten af ​​de oprindeligt fundne anti-nerveagentenzymer. Enzymer, der oprindeligt kun udviste beskeden aktivitet, er blevet omdannet til potentielle terapeutika mod VX – en kemisk fætter til sarin og det mest giftige nervemiddel af alle.

I en proof-of-concept-undersøgelse udført i fællesskab af forskere i Tyskland og Israel i slutningen af ​​2014, marsvin under anæstesi blev udsat for dødelige doser af VX, efterfulgt af optimerede VX-ødelæggende proteiner. Lave doser af proteinlægemidlet, selv efter 15 minutters forsinkelse, resulterede i overlevelse af alle dyr og kun moderat toksicitet.

På trods af disse lovende fremskridt, Der findes endnu ikke noget enzym, som er effektivt nok til livreddende brug hos mennesker. Forskere forfiner disse mikroskopiske maskiner, og nye paradigmer inden for computerstøttet proteinteknologi låser døren op til denne og andre anvendelser af biomolekylært design. Vi er måske kun et par år væk fra at udvikle den slags terapi, der ville gøre kemiske våben til en bekymring fra fortiden.

Mens verden sørger over de seneste angreb i Syrien, det er værd at huske på videnskabens fantastiske og ofte komplekse kraft. I forsøget på at bekæmpe sult, man kan ved et uheld opfinde flydende død. Ved at studere jordmikrober, man kan finde et værktøj til at forhindre grusomheder.

Denne artikel blev oprindeligt publiceret på The Conversation. Læs den originale artikel.