En ny ligand forlænger halveringstiden for peptider fra minutter til dage

EPFL-forskere har udviklet et ligandmolekyle, der forbinder peptidlægemidler med blodserumalbumin og forhindrer dem i at blive ryddet ud af nyrerne for tidligt. Liganden er let at syntetisere og kan forlænge halveringstiden for terapeutiske peptider fra minutter til flere dage.

Peptider er biologiske molekyler, består af korte sekvenser af aminosyrer. Fordi de er lette at syntetisere, viser lav toksicitet og høj effektivitet, peptider som insulin og andre hormoner kan bruges som lægemidler. Men peptider ryddes hurtigt af nyrerne, hvilket betyder, at vi kun kan bruge peptidlægemidler, der virker inden for få minutter. Dette problem kan overvindes ved at forbinde peptider med ligander, der binder blod-serumproteiner, såsom albumin, tillader peptidet at blive hængende i blodbanen længere. EPFL -forskere har nu udviklet en sådan ligand, som er let at syntetisere og har en høj fi nitet for humant albumin. Udgivet i Naturkommunikation , den nye ligand kan muligvis forlænge halveringstiden for peptider fra minutter til flere dage.

Peptider kombinerer en række attraktive egenskaber for lægemidler:lav toksicitet og immunreaktioner, høj affinitet og effektivitet for deres mål, og tilgængelig kemisk syntese. Det eneste problem er "renal clearance":peptider ryddes generelt af nyrerne inden for få minutter efter, at de er kommet ind i patientens blod. For eksempel, et af de mest almindelige peptider, insulin, har en halveringstid i blodet på kun 4-6 minutter. Et andet hormon, oxytocin-givet intravenøst ​​for at fremkalde eller fremskynde arbejdskraft-har en halveringstid på 10-15 minutter.

Sådanne korte tidsrammer, der pålægges ved renal clearance, begrænser i høj grad det terapeutiske potentiale for disse potentielt ideelle lægemidler. En lovende måde at øge halveringstiden for peptider er at "piggy-back" dem på blodserumproteiner, såsom albumin, som er det mest rigelige protein i blodserummet og har en halveringstid på nitten dage. Dette dog kræver et mellemliggende ligandmolekyle, der kan bindes til peptidet under syntese, og har også en høj affinitet og selektivitet for humant albumin.

Christian Heinis 'laboratorium på EPFL har nu udviklet en sådan ligand, som har en høj affinitet for humant albumin og - endnu vigtigere - er let at syntetisere og vedhæfte til et peptid. Liganden fremstilles ved at fusionere en fedtsyre med et andet peptid. Det resulterende molekyle kaldes en "kimær" og kombinerer det bedste fra to verdener inden for albuminligander.

Tidligere bestræbelser byggede ligander baseret på enten fedtsyrer eller peptider, og har prøvet dem på insulin. Men mens fedtsyrer noget forlængede insulinets halveringstid, de binder generelt ikke albumin særlig stærkt. På den anden side, peptidbaserede ligander binder albumin godt, men viste lav opløselighed, hvilket betyder, at det ikke fordelte insulin i blodet særlig godt.

Den nye ligand bringer bogstaveligt talt fordelene ved både fedtsyrer og peptider sammen. Forskerne søgte efter en aminosyresekvens, der ville supplere fedtsyrens svage binding af albumin. Ved hjælp af en elegant "iterativ" syntese- og screeningsmetode opdagede de en peptidsekvens, der øger bindingen af ​​fedtsyren syvogtyve gange. Den sidste kimærligand binder humant albumin med høj affinitet (Kd =39 nM), er meget opløseligt, og kan føjes til peptidlægemidler ved anvendelse af standard syntetiseringsteknikker.

Forskerne demonstrerede in vivo, at liganden forlænger halveringstiden for flere bioaktive peptider mere end 25 gange. De tilføjede derefter liganden til et egentligt peptid udviklet til behandling af patogen trombose, som har en notorisk upraktisk kort halveringstid. Det viste sig, at liganden forlængede peptidets effektivitet med flere timer, hæmmer sygdommen hos kaniner.

"Vi forventer, at mærket, der præsenteres i vores arbejde, vil interessere et større forsknings- og forretningspublikum, fordi det kan anvendes på stort set alle peptiddele, herunder små proteiner, "siger Heinis." Liganden kan føjes til ethvert peptid under fastfasepeptidsyntese på standardsynthesizere, gør det let tilgængeligt for akademiske og industrielle laboratorier. "

Den innovative teknologi kan potentielt også anvendes til at modulere de farmakokinetiske egenskaber af bicykliske peptider udviklet af Bicyclic Therapeutics, en opstart medstifter af Christian Heinis og Sir Greg Winter (MRC LMB Cambridge, Storbritannien) i 2009, og hvoraf EPFL er aktionær. Den 1. juni i år, Bicycle Therapeutics modtog en serie B -investering på 52 millioner amerikanske dollars. Virksomhedens fokus er produktplatformen bicyklisk peptid (cykel), som kombinerer egenskaber ved flere terapeutiske enheder i en enkelt modalitet:udviser affinitet og selektiv farmakologi forbundet med antistoffer; fordelingen kinetik af små molekyler, muliggør hurtig tumorindtrængning; og den "indstillelige" farmakokinetiske halveringstid og renal clearance af peptider.