En værktøjskasse til at skabe nye lægemidler

ETH mikrobiologer ledet af Markus Künzler har opdaget et bemærkelsesværdigt enzym i en svamp. De vil nu bruge det til at udvikle nye lægemidler.

Svampe ser ud til at tilbyde et virkelig uudtømmeligt reservoir af nye stoffer. En sådan svamp er jack-o'-lanterne-svampen (Omphalotus olearius), som findes i hele Middelhavsområdet og har en frugtkrop, der lyser i mørke.

Men det er ikke denne specielle effekt, der interesserer medicinske forskere; det er et enzym, der for nylig blev opdaget af ETH-forskere ledet af mikrobiologen Markus Künzler.

Dette enzym, OphA, udgør en central del af en metabolisk vej, der holder skadedyr væk fra jack-o'-lanterne svampen. "Svampe beskytter sig selv mod rovdyr og konkurrenter ved hjælp af en cocktail af toksiner, hvoraf mange er proteiner eller peptider, " siger Künzler.

Jack-o'-lanterne-svampen bruger OphA-enzymet til at forsyne rygraden i et af disse peptider med yderligere methylgrupper. Kun ved denne kemiske ændring og efterfølgende ringslutning gør peptidet, omphalotin A, fungere som et giftstof. Svampen bruger den til at afværge skadedyr såsom rundorme.

En produktionslinje, der er svær at manipulere

Svampepeptider tjener også som lægemidler i medicin. En af de mest kendte er cyclosporin A, som er blevet brugt til organtransplantationer, autoimmune sygdomme og kræftmedicin i næsten 40 år.

Dette peptid bærer methylgrupper på sin rygrad som omphalotin A. Ringformen og methylgrupperne er ansvarlige for cyclosporin A's fordelagtige farmakologiske egenskaber, især dens orale tilgængelighed – en faktor, der i øjeblikket er en væsentlig hindring for peptidbaserede lægemidler.

I modsætning til omphalotin A, hvis rygrad, ligesom de fleste proteiner og peptider i en celle, produceres af ribosomet, cyclosporin A er bygget af aminosyrer af et enormt enzym dedikeret til denne opgave. Dette enzym fungerer meget som en produktionslinje i bilindustrien. "Imidlertid, det er vanskeligt bioteknologisk at ændre denne produktionslinje til at producere varianter af cyclosporin A, " siger Künzler.

Oprettelse af nye ringformede peptider

Ved at bruge OphA-enzymet, imidlertid, det kan være muligt at skabe nye ringformede peptider i stedet for blot varianter af omphalotin A. Takket være methylgrupperne knyttet til dem, disse nye peptider ville have lignende fordelagtige farmakologiske egenskaber som dem af cyclosporin A.

Denne mulighed skyldes det faktum, at peptider modificeret af OphA produceres ribosomalt og dermed let kan ændres via ændringer i de peptidkodende gener. Ud over, OphA ser ud til at være mindre selektiv med hensyn til peptiderne, som det kan ændre kemisk. Enzymet er derfor i stand til at binde methylgrupper til en lang række forskellige peptider.

"Vi kan producere bioteknologisk forskellige startpeptider og ændre dem ved hjælp af OphA, som kan give os mulighed for at skabe helt nye peptider med farmakologisk fordelagtige egenskaber, " forklarer Künzler.

OphA muliggør således produktion af biblioteker af ringformede peptider med methylgrupper som grundlag for udvikling af peptidlægemidler. Disse peptidbiblioteker kunne derefter screenes for peptider, der udviser en ønsket biologisk karakteristik, såsom evnen til at binde sig til et målprotein i kræftbehandling.

På grund af de vedhæftede methylgrupper, peptider identificeret på denne måde har en høj sandsynlighed for at udvise fordelagtige farmakologiske egenskaber. Dette betyder, at de repræsenterer lovende ledende peptider til udvikling af respektive peptidterapi. "Denne tilgang giver klare fordele med hensyn til omkostningseffektivitet og sandsynlighed for succes sammenlignet med tilgange, hvor methylgrupper først introduceres i peptidet bagefter, siger mikrobiologen.

ETH Zurich har ansøgt om patent på brugen af ​​OphA og beslægtede enzymer til at indsætte methylgrupper i ribosomale peptider og for den procedure, der bruges til at skabe tilsvarende peptidbiblioteker. Künzler har modtaget et CTI-stipendium, i øjeblikket uden en industripartner, at give det principielle bevis på, at teknologien virker. En spin-off er også under diskussion. "Imidlertid, vi er nødt til at levere proof of concept for teknologien, før vi kan begynde at skaffe midler til en potentiel spin-off." De næste to år vil sandsynligvis lave eller bryde denne plan.

Entusiastiske eksperter

Künzlers resultater er blevet entusiastisk modtaget blandt eksperter på området. Interessen for hans system var stor på en nylig konference om peptider i Canada, og en virksomhed har også udtrykt interesse for at erhverve en licens på patentet. "Det er sjovt at lede grundforskning mod praktiske anvendelser, " siger Künzler.

Han mener, at svampe har potentialet til at give en bred vifte af naturligt forekommende midler. Der er millioner af forskellige arter af svampe, og antallet af lovende naturstoffer er tilsvarende stort. Imidlertid, han forbliver realist og erkender, at kun en lille del af disse vil være anvendelige som stoffer. Måske vil nogle af dem fra hans samling af peptider være blandt dem.