Kemikere har skabt forbindelser, der kan behandle glaukom

Glaukom er en alvorlig sygdom forbundet med øget intraokulært tryk, ofte fører til blindhed. En behandling er at reducere vandig humørsekretion i øjenciliære krop ved at hæmme aktiviteten af ​​specielle enzymer kaldet kulsyreanhydraser. Russiske forskere fra RUDN University har designet nye forbindelser, der effektivt kan reducere intraokulært tryk ved isoform selektiv inhibering af human carbonanhydrase. Resultaterne af undersøgelsen er blevet offentliggjort i Bioorganisk kemi .

Undersøgelsen er fokuseret på benzensulfonamidderivater, der indeholder en 1, 2, 4-oxadiazoldel. "Det var første gang, at disse forbindelser blev betragtet som potentielle hæmmere af human carbonanhydrase. Håndtering af enzymets aktivitet i ciliære processer ved hjælp af denne forbindelse, vi kan normalisere det intraokulære tryk, "siger Anton Shetnev, en af ​​forfatterne til papiret fra RUDN University.

Kulsyreholdige anhydraser omfatter en familie af udbredte enzymer, der letter CO2-bikarbonat-omdannelse i alle væv i menneskekroppen. Deres funktion er at katalysere den reversible hydrering af kuldioxid, som producerer bikarbonatanion og en proton. Denne simple biokemiske reaktion er central for at regulere pH i det intra- og ekstracellulære rum i forskellige væv og organer. Det skal bemærkes, at kulsyreanhydrase udført af 15 isoformer (isoenzymer) lokaliseret i forskellige væv og en smule forskellig i det aktive steds arkitektur. Sulfonamidbaserede hæmmere binder sig til den protetiske zink-ion i det katalytiske hulrum, undertrykker dermed enzymets aktivitet, som kan beskrives som en "nøgle-lås" interaktion. De fleste kendte carbonanhydrasehæmmere kan sammenlignes med en hovednøgle, der åbner ethvert låseenzym (alle isoformer) i den tilsvarende familie.

Da affiniteten er ikke-selektiv (dvs. der er ingen nøgletråd, der præcist kommer ind i rillerne), et sådant middel kan forårsage masser af uønskede virkninger. Når man udvikler en lægemiddelkandidat, enten hæmmerens selektivitetsevne er afgørende. Sidstnævnte kunne opnås ved at designe sulfonamid-inkorporerende små molekyler med passende molekylær periferi. Vores undersøgelse viser, at ved at vedhæfte substitueret oxadiazolring til benzensulfonamidfragmentet, der kan opnås en betydelig forbedring af hæmningens styrke og selektivitet, tyder på, at dette stillads er lovende for udviklingen af ​​nye antiglaukomlægemidler.

"Vi vil fortsætte med at forbedre selektiviteten af ​​vores hæmmere i de næste faser af vores arbejde. Vi er nødt til at udføre forskning rettet mod yderligere modifikation af forbindelserne for kun at maksimere affinitet til målisoformerne, regulering af intraokulært tryk hvilket er en stor udfordring, ”Slutter Anton Shetnev.