Endogent protein modvirker ardannelse i lungerne

Det endogene protein RAGE, som normalt har været negativt forbundet med kronisk inflammation og diabetiske komplikationer, spiller en stor rolle i reparationen af ​​DNA-skader - og ser også ud til at hele væv beskadiget som følge af accelereret celleældning. Denne molekylære mekanisme blev beskrevet i en undersøgelse af forskere fra Heidelberg Universitetshospital og det tyske center for diabetesforskning, som blev udgivet i oktoberudgaven af ​​tidsskriftet Nukleinsyreforskning . De opdagede den potentielle terapeutiske fordel ved proteinet hos mus, der ikke er i stand til at producere RAGE. Som et resultat af den begrænsede DNA-reparation, de udvikler udtalt lungefibrose, altså ardannelse i lungerne. Efter behandling med proteinet, ardannelsen helede.

"Dette er forbløffende, fordi fibrose hidtil er blevet betragtet som irreversibel. Med RAGE, vi kunne, for første gang, har fundet et muligt udgangspunkt for at helbrede denne hyppige vævsskade, " sagde seniorforfatter professor Peter Nawroth, medicinsk leder af Endokrinologisk Afdeling, Metabolisme og klinisk kemi på Heidelberg Universitetshospital. "Mange spørgsmål - f.eks. hvordan denne healing fungerer i detaljer - er stadig ubesvarede." Projektet blev finansieret af Dietmar Hopp Fonden og efterfølgende af det tyske center for diabetesforskning.

RAGE (Receptor of Advanced Glycation Endproducts) er velkendt inden for medicinsk forskning. Proteinet spiller en afgørende rolle ikke kun ved diabetes, men også ved kroniske og overdrevne betændelsesreaktioner som åreforkalkning og sepsis, men også i Alzheimers sygdom og kræftudvikling. Proteinet er hovedsageligt aktivt på overfladerne af vævsceller og celler i immunsystemet. På den anden side, inde i cellekernen, RAGE er ansvarlig for fejlfri reparation af alvorlige DNA-skader, kendt som dobbeltstrengsbrud, opdagede Heidelberg-forskerne. I disse tilfælde af skade, de to indbyrdes forbundne og snoede DNA-strenge er fuldstændigt afskåret. Uden øjeblikkelig reparation, cellen ville hurtigt gå til grunde.

Da DNA'et i cellerne kontinuerligt "læses" - det indeholder planen for alle processer i cellen - og er derfor i konstant brug, skader er ekstremt hyppige. Set rent matematisk, i hver kropscelle, defekter i dette vitale molekyle forekommer sandsynligvis flere tusinde gange om dagen. Forstyrrelser i de komplekse reparationsmekanismer, for eksempel fordi cellerne er særligt udsat for giftstoffer fra miljøet eller skadelige stofskifteprodukter, kan føre til hurtig aldring, degeneration og ardannelse af hele vævsgrupper. Eksempler er leverfibrose forårsaget af alkoholmisbrug eller nethinde- og nyreskader forårsaget af diabetes mellitus. På nuværende tidspunkt der er ingen effektive lægemidler til specifikt at afhjælpe lidelser i disse reparationsmekanismer og forhindre vævsskade, f.eks. i tilfælde af diabetes.

Mus, der ikke er i stand til at danne RAGE på grund af en genetisk defekt, vil udvikle lungefibrose. Lungerne er særligt modtagelige for vævsskader, da de er i konstant kontakt med omverdenen gennem luften, de indånder og er særligt udsat for miljøpåvirkninger. I dyremodellen, det lykkedes forskerne at belyse den hidtil ukendte molekylære mekanisme for DNA-reparation under RAGE-involvering og at identificere yderligere vigtige hovedpersoner. Hvis de introducerede RAGE i musenes lunger ved hjælp af modificerede vira, det var ikke kun DNA-reparation, der normaliserede - til forskernes overraskelse, det arrede væv regenererede og genvandt noget af dets funktionalitet.

Den offentliggjorte undersøgelse giver ikke kun vigtig indsigt i det molekylære forhold mellem RAGE-medieret DNA-reparation, celleældning og fibrose. For første gang nogensinde, molekylær terapi til reparation af skader på lungerne forårsaget af gener og celler og dermed til forebyggelse af fibrose eller tumorer, som også opstår som følge af DNA-skader, kan være inden for rækkevidde, " sagde førsteforfatter Dr. Varum Kumar, Endokrinologisk afdeling, Metabolisme og klinisk kemi på Heidelberg Universitetshospital og det tyske center for diabetesforskning. Næste, forskerne ønsker at undersøge, om RAGE også spiller en rolle ved lever- og nyrefibrose, og om behandling med proteinet også kan korrigere skader på disse organer. Holdet har allerede patenteret RAGE-terapien ved hjælp af modificerede vira.