Hvordan robotmatematik og smartphones førte forskere til et gennembrud for stofopdagelse

For os mennesker, en sund hjerne håndterer alle de små detaljer om kropslig bevægelse uden at kræve bevidst opmærksomhed. Ikke sådan for hjerneløse robotter - faktisk beregning af robotbevægelse er sit eget videnskabelige underfelt.

Mine kolleger her ved University of Washingtons Institute for Protein Design har fundet ud af, hvordan man anvender en algoritme, der oprindeligt var designet til at hjælpe robotter til at flytte til et helt andet problem:opdagelse af stoffer. Algoritmen har hjulpet med at låse op for en klasse af molekyler kendt som peptidmakrocykler, som har tiltalende farmaceutiske egenskaber.

Et lille skridt, et kæmpe spring

Robotikere, der programmerer bevægelse, forestiller sig det i det, de kalder "frihedsgrader". Tag en metalarm, for eksempel. Albuen, håndled og knoer er bevægelige og indeholder dermed frihedsgrader. Underarmen, overarm og individuelle sektioner af hver finger ikke. Hvis du vil programmere en android til at række ud og gribe et objekt eller tage et beregnet trin, du skal vide, hvad dens frihedsgrader er, og hvordan du manipulerer dem.

Jo flere frihedsgrader et lem har, jo mere komplekse dens potentielle bevægelser. Den matematik, der kræves for at styre selv simple robotlemmer, er overraskende overdreven; Ferdinand Freudenstein, en far til feltet, kaldte engang beregningerne, der lå til grund for bevægelsen af ​​et lem med syv led, "Kinematikens Mount Everest."

Freudenstein udviklede sine kinematikligninger ved begyndelsen af ​​computertiden i 1950'erne. Siden da, robotikere har i stigende grad stolet på algoritmer til at løse disse komplekse kinematiske gåder. Især en algoritme - kendt som "generaliseret kinematisk lukning" - bestod de syv fælles problem, gør det muligt for robotikere at programmere finstyring til mekaniske hænder.

Molekylære biologer lagde mærke til det.

Mange molekyler inde i levende celler kan opfattes som kæder med drejepunkter, eller frihedsgrader, ligner små robotarme. Disse molekyler bøjer og vrider sig i henhold til kemilove. Peptider og deres aflange fætre, proteiner, ofte skal antage præcise tredimensionelle former for at fungere. Nøjagtigt at forudsige de komplekse former af peptider og proteiner giver forskere som mig mulighed for at forstå, hvordan de fungerer.

Beherske makrocykler

Mens de fleste peptider danner lige kæder, en delmængde, kendt som makrocykler, danne ringe. Denne form giver tydelige farmakologiske fordele. Ringede strukturer er mindre fleksible end diskette kæder, gør makrocykler ekstremt stabile. Og fordi de mangler frie ender, nogle kan modstå hurtig nedbrydning i kroppen - en ellers almindelig skæbne for indtaget peptider.

Naturlige makrocykler som cyclosporin er blandt de mest potente terapeutiske midler, der er identificeret til dato. De kombinerer stabilitetsfordelene ved småmolekylære lægemidler, som aspirin, og specificiteten af ​​store antistofterapier, ligesom herceptin. Eksperter i medicinalindustrien betragter denne kategori af medicinske forbindelser som "attraktive, omend undervurderet. "

"Der er en enorm mangfoldighed af makrocykler i naturen - i bakterier, planter, nogle pattedyr, "sagde Gaurav Bhardwaj, en hovedforfatter af den nye rapport i Videnskab , "og naturen har udviklet dem til deres egne særlige funktioner." Ja, mange naturlige makrocykler er toksiner. Cyclosporin, for eksempel, udviser svampedræbende aktivitet, men fungerer også som et stærkt immunsuppressivt middel i klinikken, hvilket gør det nyttigt som behandling for leddegigt eller for at forhindre afstødning af transplanterede organer.

En populær strategi til fremstilling af nye makrocykluslægemidler indebærer podning af medicinsk nyttige funktioner på ellers sikre og stabile naturlige makrocykelrygger. "Når det virker, det fungerer rigtig godt, men der er et begrænset antal velkarakteriserede strukturer, som vi trygt kan bruge, "sagde Bhardwaj. Med andre ord, stofdesignere har kun haft adgang til en håndfuld udgangspunkt, når de lavede nye makrocyklusmedicin.

For at skabe yderligere pålidelige udgangspunkt, hans team brugte generaliseret kinematisk lukning - robotledalgoritmen - til at undersøge de mulige konformationer, eller former, som makrocykler kan adoptere.

Tilpasselige algoritmer

Som med nøgler, den nøjagtige form af en makrocyklus betyder noget. Byg en med den rigtige udformning, og du kan låse op for en ny kur.

Modellering af realistiske konformationer er "en af ​​de hårdeste dele" af makrocykeldesign, ifølge Vikram Mulligan, en anden hovedforfatter til rapporten. Men takket være effektiviteten af ​​den robotik-inspirerede algoritme, teamet var i stand til at opnå "næsten udtømmende prøveudtagning" af plausible konformationer til "relativt lave beregningsomkostninger."

Beregningerne var så effektive, faktisk, at det meste af arbejdet ikke krævede en supercomputer, som det normalt er inden for molekylær teknik. I stedet, tusindvis af smartphones tilhørende frivillige blev forbundet til netværk for at danne et distribueret computergitter, og de videnskabelige beregninger blev uddelt i overskuelige bidder.

Med det første smartphone -nummer knusende færdigt, teamet gennemgik resultaterne-en samling af hundredvis af aldrig før sete makrocykler. Da en snes sådanne forbindelser blev kemisk syntetiseret i laboratoriet, ni blev vist faktisk at vedtage den forudsagte konformation. Med andre ord, smartphones gengav præcist molekyler, som forskere nu kan optimere til deres potentiale som målrettede lægemidler.

Teamet vurderer antallet af makrocykler, der med sikkerhed kan bruges som udgangspunkt for lægemiddeldesign, er sprunget fra færre end 10 til over 200, takket være dette arbejde. Mange af de nydesignede makrocykler indeholder kemiske træk, der aldrig er set i biologien.

Til dato, makrocykliske peptidlægemidler har vist løfte i kampen mod kræft, kardiovaskulær sygdom, betændelse og infektion. Takket være robotikens matematik, et par smartphones og noget tværfaglig tænkning, patienter kan snart se endnu flere fordele ved denne lovende klasse af molekyler.

Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort på The Conversation. Læs den originale artikel.