Forskere opdager nye enzymer, der er centrale for cellefunktion

Læger har længe behandlet hjerteanfald, forbedrede astmasymptomer, og kurerede impotens ved at øge niveauet af et enkelt molekyle i kroppen:nitrogenoxid.

Det lille molekyle kan ændre, hvordan proteiner fungerer. Men ny forskning dukkede op i Molekylær celle foreslår at supplere nitrogenoxid - NO - kun er det første skridt. Forskere har opdaget hidtil ukendte enzymer i kroppen, der omdanner NO til "stopgap"-molekyler - SNO'er - som derefter modulerer proteiner. De nyopdagede enzymer hjælper NO med at have forskellige roller i celler. De kan også være primære terapeutiske mål til behandling af en række sygdomme.

Opdagelsen repræsenterer et paradigmeskifte for biologer på området, siger studieleder Jonathan Stamler, MD, professor i medicin ved Case Western Reserve University School of Medicine og præsident, Universitetshospitaler Harrington Discovery Institute.

"Nitrogenoxid er blevet impliceret i stort set alle cellulære funktioner, og for meget eller for lidt er bredt involveret i sygdom, herunder Alzheimers, hjertefejl, Kræft, astma og infektion, " forklarede han. "Den fremherskende opfattelse på området er, at for meget eller for lidt NO skyldes aktiviteten af ​​enzymer, der gør NO, kaldet NO-syntaser. Imidlertid, de nye resultater tyder på, at NO-syntaser fungerer sammen med to nye klasser af enzymer, der binder NO til målproteiner, og øge muligheden for bogstaveligt talt hundredvis af enzymer, der medierer NO-baseret signalering."

Enzymerne arbejder sammen om at kontrollere proteiner gennem en proces kaldet S-nitrosylering. Stamler og kolleger beskriver en kædereaktion. Først, NO-syntaser gør NO. Derefter, en ny klasse af enzymer - SNO-syntaser - konverterer NO til SNO'er, som binder til proteiner og modulerer deres funktion. En tredje klasse overfører SNO'erne til yderligere proteiner, der styrer adskillige yderligere cellulære funktioner, herunder vækst, bevægelse og stofskifte, og beskytter også celler mod skade. Uden SNO-syntaser, celler kan ikke bruge NO. Og der er potentielt hundredvis af forskellige SNO-genererende enzymer, der laver tusindvis af forskellige SNO'er.

INGEN signalering i celler er i det væsentlige designet til at lave SNO'er - mange af dem.

"Dette åbner feltet for ny forståelse og muligheder, da hundredvis af enzymer sandsynligvis udfører signalering inde i celler gennem denne proces. Hvert af disse enzymer kan potentielt være målrettet specifikt i sygdom, " sagde Stamler.

Med så mange enzymer i den nye model, det giver nu mening, hvorfor lægemidler, der øger NO-niveauer, ikke kan udskiftes. "Antagelsen er, at de alle arbejder på samme måde for at øge NO. Men vores resultater tyder på, at NO i sig selv kun er det første skridt. Det er alt sammen i, hvad cellen gør med NO, og hvilken SNO den er omdannet til, " sagde Stamler. "Administration af NO kan ikke replikere funktionen af ​​SNO'er udført af disse nye enzymer."

Det banebrydende studie forklarer endelig, hvordan NO kan have så mange forskellige funktioner i celler. Ved at konvertere NO til forskellige SNO'er, celler kan opnå forskellige resultater.

Det næste skridt for forskere vil være at identificere individuelle SNO-syntaser i forskellige væv og deres specifikke roller i sygdom, siger Stamler. De nye enzymer kunne tjene som terapeutiske mål for lægemiddeludviklere. For eksempel, overdreven S-nitrosylering er stærkt forbundet med Alzheimers og Parkinsons sygdomme, men NO er ​​også nødvendigt for normal hjernefunktion, inklusive hukommelse.

"Antagelsen har været, at man er nødt til at blokere INGEN produktion for at forhindre, at dette sker. Men behandlingerne virker ikke, " sagde han. Eftersom NO har så omfattende effekter inde i celler, blokering af det har store bivirkninger. Under den nye model, forskere kunne målrette mod sygdomsspecifikke SNO-syntaser, der arbejder nedstrøms for NO.

"Nu ved vi, at vi kan blokere S-nitrosylering uden at ændre NO-produktionen, " sagde Stamler. "Dette giver en ny horisont af terapeutiske muligheder, og ændrer perspektiv på området."