Ny symmetri-brydende metode åbner vej for bioaktive forbindelser

Mange kemiske molekyler kan eksistere i naturen sammen med deres spejlmodstykker; som hænder, to forbindelser kan bestå af de samme atomer i den samme overordnede struktur, men i modsatte retninger, dvs venstrehåndet og højrehåndet. Dette fænomen med symmetri kaldes "kiralitet", og kan give spejlmodstykker ("enantiomerer") helt forskellige kemiske egenskaber. Et berømt og tragisk eksempel på chiralitet er thalidomid, som oprindeligt blev solgt som en blanding af begge enantiomerer. Problemet var, at det ene var et harmløst beroligende middel og det andet meget giftigt for fostre, resulterer i forstyrrende medfødte deformiteter.

Så i dag er det blevet bydende nødvendigt at syntetisere forbindelser med det, der er kendt som høj "optisk renhed", som er en måling af chiral renhed:graden, i hvilken en prøve indeholder en enantiomer i større mængder end den anden. Men fordi enantiomerer har meget små strukturelle forskelle og identisk stabilitet, at syntetisere den ene over den anden er en meget udfordrende opgave.

En måde at gøre dette på er, hvad kemikere kalder "desymmetrization" af en ikke-chiral forbindelse, der ligner målmolekylet. Dette indebærer at modificere et molekyle, så det mister de symmetrielementer, der forhindrede det i at være chiralt.

Forskere ved Jérôme Wasers Laboratory of Catalysis and Organic Synthesis ved EPFL har nu udviklet en ny desymmetriseringsstrategi for at få adgang til chirale byggeklodser, der indeholder urea-understrukturer. Urinstofderivater er vigtige komponenter i biomolekyler såsom biotin (vitamin B7) eller bioaktive naturprodukter, såsom anticancer agelastatin A.

Forskerne lavede to afgørende innovationer. Først, de designede en ikke-chiral cyclopropan (treleddet carbonring) precursor. Dette molekyle tilbyder forbedret reaktivitet og er ideelt til reaktioner under milde forhold.

Sekund, forskerne konstruerede en ny kobberkatalysator, der kan danne en enantiomer af det ønskede produkt med høj selektivitet. Kobbercentret binder og aktiverer cyclopropanprecursoren, får dets bånd til at bryde. Prækursoren angribes derefter af en indol, et molekyle meget vigtigt som strukturelt element i bioaktive forbindelser. Som resultat, precursoren mister sin symmetri - og bliver derfor chiral - og kan bruges til selektivt at fremstille den ønskede enantiomer.

Arbejdet er et vigtigt gennembrud, da desymmetriisering aldrig er blevet brugt til at få adgang til chirale urinstoffer fra cyclopropaner før. "Nye byggeklodser er nu let tilgængelige som rene enantiomerer, og kan testes for bioaktivitet eller bruges til at syntetisere mere komplekse chirale molekyler, " siger Jérôme Waser. "Desuden, den nye katalysator, vi har designet, vil helt sikkert være nyttig til andre anvendelser inden for syntetisk kemi."