Leder efter en afbryder til cøliaki

Cøliaki er en autoimmun lidelse, der efter nogle skøn rammer næsten 1 ud af 100 mennesker. Cøliaki symptomer udløses af gluten, et protein, der findes i hvede og beslægtede planter, men gluten virker ikke alene for at forårsage de fordøjelsessymptomer, som patienter lider af. Hellere, gluten inducerer et overaktivt immunrespons, når det modificeres af enzymet transglutaminase 2, eller TG2, i tyndtarmen. Ny forskning offentliggjort i 23. februar-udgaven af Journal of Biological Chemistry identificerer et enzym, der slukker for TG2, potentielt bane vejen for nye behandlinger af cøliaki.

"I øjeblikket, terapier til behandling af mennesker med cøliaki mangler. Den bedste tilgang lige nu er blot en streng overholdelse af en livslang glutenfri diæt, " sagde Michael Yi, en kandidatstuderende i kemiingeniør ved Stanford University, der ledede det nye studie. "Måske er årsagen bag dette vores relativt dårlige forståelse af TG2."

Biokemien af, hvordan TG2 interagerer med gluten og inducerer et immunrespons, er blevet grundigt undersøgt, men mere grundlæggende mysterier er tilbage, for eksempel hvordan TG2 opfører sig hos mennesker uden cøliaki. Chaitan Khosla, professor ved Stanford og direktør for Stanford Chemistry, Engineering &Medicine for Human Health, der overvågede den nye undersøgelse, har udført flere undersøgelser, der viser, at TG2 kan være aktiv eller inaktiv, afhængig af dannelsen eller brydningen af ​​en specifik kemisk binding, kaldet en disulfidbinding, mellem to aminosyrer i enzymet.

"(E) selvom der er meget transglutaminase 2-protein i (tyndtarmen), det hele er inaktivt, " sagde Khosla. "Da det blev klart, at selvom proteinet var rigeligt, dets aktivitet var ikke-eksisterende i et sundt organ, spørgsmålet blev 'Hvad tænder proteinet, og hvad slukker så for proteinet?'"I 2011, Khoslas team identificerede enzymet, der aktiverer TG2 ved at bryde dets disulfidbinding. I det nye blad, forskerne udførte eksperimenter i cellekulturer og fandt et enzym, der gendanner denne binding, inaktivering af TG2. Dette enzym, ERp57, er hovedsageligt kendt for at hjælpe med at folde proteiner inde i cellen. Når den slukker for TG2, det gør det uden for cellerne, rejser flere spørgsmål om dets funktioner hos raske mennesker.

"Ingen forstår rigtigt, hvordan (Erp57) kommer uden for cellen, " sagde Khosla. "Den generelle tankegang er, at det eksporteres fra cellen i små mængder; denne særlige observation tyder på, at den faktisk har en biologisk rolle uden for cellen."

TG2 er nu også det første protein, der er kendt for at have en reversibel disulfidbinding af denne type. "Dette er en meget anderledes form for on-and-off kemi end den slags, medicinske kemikere (typisk) ville bruge, " sagde Khosla.

Forståelsen af ​​denne mekanisme har fået holdet til at undersøge, om der er nogen FDA-godkendte lægemidler, der kunne målrette skiftet direkte. Fordi tidligere undersøgelser har antydet, at mangel på TG2 ikke ser ud til at påvirke musenes helbred negativt, blokering af TG2 er en lovende vej til behandling af cøliakipatienter uden at kræve livslange ændringer i deres kostvaner.