Duel af de inflammatoriske masterregulatorer – indsigt til lægemiddelopdagelse

Anti-inflammatoriske lægemidler såsom dexamethason kan have skadelige bivirkninger på huden, knogler og stofskifte. Strukturel biologi forskning fra Emory University School of Medicine har konsekvenser for den langvarige søgen efter at adskille disse lægemidlers fordele fra deres bivirkninger.

Resultaterne blev for nylig offentliggjort i Naturkommunikation .

Dexamethason er et syntetisk glukokortikoidhormon, bruges til at behandle tilstande som allergier, astma, autoimmune sygdomme og kræft. Det efterligner virkningen af ​​det naturlige hormon kortisol. Både kortisol og syntetiske hormoner virker ved at binde glukokortikoid receptor (GR) proteinet.

GR kan binde DNA på to måder. På nogle steder, det parrer sig eller "dimeriserer" - tænder for gener. Hos andre, det binder en ad gangen, slukke for gener. For GR-målrettede lægemidler, bivirkningerne menes at komme fra at tænde for gener involveret i processer som stofskifte og knoglevækst, mens de ønskede anti-inflammatoriske virkninger hovedsageligt skyldes at slå inflammatoriske og immunsystemgener fra.

I deres nye avis, Erik Ortlund, Ph.D., og kolleger rapporterer, at GR's evne til direkte at binde DNA strækker sig bredere end tidligere anerkendt. Den første forfatter er Will Hudson, Ph.D., tidligere kandidatstuderende hos Ortlund og nu postdoc i Rafi Ahmeds laboratorium på Emory Vaccine Center.

GR var kendt for at interferere med et andet vigtigt DNA-bindende protein kaldet NFkB, en mester regulator af inflammation. Ortlunds team fandt ud af, at GR direkte kan binde én ad gangen til mange af de samme DNA-strækninger, som NFkB interagerer med.

"Denne type interaktion, hvor GR agerer én ad gangen – vi synes, det er stofligt, siger Ortlund, der er lektor i biokemi ved Emory University School of Medicine.

Han tilføjer, at papirets resultater kan føre til genfortolkning af flere undersøgelser inden for inflammatorisk genregulering. GR blev tidligere foreslået at interagere med NFkB-steder ved at "tethering, " baseret på protein-protein-interaktioner.

Ortlund bemærker, at mutationer, der forstyrrer GR's evne til at dimerisere, ikke påvirker dets evne til at skrue ned for inflammation. På den anden side, mutationer, der forstyrrer dets evne til at binde DNA-folie både dets aktiverende og undertrykkende funktioner.

Forskerne målte affiniteten mellem GR-protein og DNA på NFkB-bindingssteder og viste, at det svarede til andre hormondrevne interaktioner, som GR var kendt for. De undersøgte også interaktionsmåden mellem GR-protein og NFkB-bindingssteder, ved brug af både røntgenkrystallografi og NMR (kernemagnetisk resonans). De viste, at GR binder disse steder et ad gangen, i en region, der faktisk er mellem de to DNA-strækninger, som NFkB selv har kontaktet.

Sker de samme slags interaktioner i celler? Hudson, Ortlund og kolleger genanalyserede data fra andre for at vise, at direkte DNA-binding ad gangen af ​​GR kunne være ansvarlig for undertrykkelse af mange inflammationsgener.