Læsning af histonmodifikationer, et onkoprotein modificeres til gengæld

At tænde og slukke for gener er en indviklet proces, der involverer kommunikation mellem mange forskellige typer proteiner, der interagerer med DNA.

Denne kommunikation kan gå galt, resulterer i tilstande som kræft. Forskere ved University of Texas MD Anderson Cancer Center har afsløret en usædvanlig form for krydstale mellem proteiner, der påvirker genekspression, foreslår nye måder at hæmme metastaser i kræft. Resultaterne er offentliggjort i Journal of Biological Chemistry .

TRIM24 er et onkoprotein, hvilket betyder, at det findes i en højere overflod i mange typer kræftceller end i raske celler. Michelle Bartons laboratorium hos MD Anderson studerer, hvad dette protein gør. Tidligere forskning har vist, at TRIM24 er, blandt andet, en epigenetisk læser. Dette betyder, at det detekterer visse kemiske modifikationer af histoner - proteiner, som DNA er viklet rundt om - og inducerer andre proteiner til at ændre deres adfærd som reaktion, hvilket resulterer i, at et andet mønster af gener bliver tændt, end hvis histonen ikke var blevet modificeret.

I den nye undersøgelse, Srikanth Appikonda, en tidligere postdoc i Bartons laboratorium, fundet noget usædvanligt. Ikke alene "læste" TRIM24 histonmodifikationer, men læsningen resulterede i, at TRIM24 selv blev modificeret med et lille proteinmærke kaldet SUMO. Med andre ord, læsningen af ​​histonens budskab fik læseren til at bære sit eget kemiske budskab.

"Dette er første gang, vi ved, at (histonen) selv påtvinger modifikatorerne eller læserne en kode, " sagde Barton.

Hvad opnår tilføjelsen af ​​SUMO til TRIM24? Appikonda, kandidatstuderende Kaushik Thakkar og de andre teammedlemmer udførte eksperimenter for at se, hvordan generne, som TRIM24 tændte og slukkede i kræftceller, var forskellige, når TRIM24 ikke havde SUMO tilknyttet.

De fandt ud af, at den SUMO-modificerede TRIM24 så ud til at regulere gener involveret i adhæsion mellem celler. Dette er vigtigt, fordi celleadhæsion bestemmer, om kræftceller forbliver på ét sted eller kan rejse og metastasere gennem kroppen.

"Det er virkelig her, disse celleadhæsionsmolekyler kommer i spil, metastaser og migration af kræftceller, " sagde Barton. Flere proteiner er involveret i adhæsion, og TRIM24 slukkede nogle og nogle tændte. Derfor er det endnu ikke klart, hvilken nettoeffekt TRIM24 har på metastaser hos cancerpatienter. Men forståelsen af, at TRIM24 er involveret i denne proces, giver forskere et sted at se for at forstå, hvordan man stopper det.

I mellemtiden, SUMO-modifikationen kan også bruges som en mulig markør i undersøgelser af andre typer potentielle nye lægemidler. Kræftforskere er ofte interesserede i at forstyrre TRIM24s interaktion med histoner, for at forhindre afvigende genekspression. Ved at spore om TRIM24 har SUMO tilknyttet, forskere kan teste, om et potentielt lægemiddel med succes har blokeret interaktionen.

"Det spændende ved at lære mere om ændringer af TRIM24, såsom SUMO, er at være i stand til at udvikle antistoffer eller andre midler til at påvise dets tilstedeværelse, " Barton sagde "(Dette) kan være en bedre forudsigelse af kræft i tidlige stadier eller kan være forbundet med potentiale for metastaser."