Kemikere designer minesystemer til at teste lægemiddelfunktion

Forskere fra Scripps Research har løst et stort problem inden for kemi og lægemiddeludvikling ved at bruge små minisystemer i dråbestørrelse til hurtigt at se, om et molekyle kan fungere som et potentielt terapeutisk middel.

Som de rapporterer i dag i journalen Procedurer fra National Academy of Sciences , den nye metode vil lade forskere spare kritisk tid og finansiering ved samtidig at teste, hvordan lægemiddelkandidater binder sig til deres cellulære mål og ændrer cellens funktion. Forskerne fra Scripps Research brugte teknikken til at vurdere antistoffers terapeutiske potentiale, Y-formede immunsystemproteiner, der er i fokus for megen forskning i lægemiddelopdagelse.

"Dette kan spare meget tid i opdagelse af lægemidler ved at reducere de trin, der er nødvendige for at vurdere lægemiddelkandidater, "siger Tianqing Zheng, Ph.d., postdoktor på Scripps Research's campus i Californien og første forfatter til det nye studie.

Undersøgelsen bygger på 30 års forskning ledet af studiens seniorforfatter Richard Lerner, MD, Lita Annenberg Hazen Professor i immunokemi ved Scripps Research, at drage fordel af antistoffagvisning, en teknologi, som forskere kan bruge til at mærke og teste antistoffer for deres evne til at binde til et biologisk mål. Antistoffag -display -teknologi har drevet udviklingen af ​​lægemidler, fra kræftmedicin til den blockbusterterapeutiske Humira.

Men forskere, der bruger denne metode, står stadig over for en flaskehals:i den store gruppe af antistoffer med en bindende affinitet for sygdomsmålet, der kan kun være få antistoffer, der har de rigtige biologiske funktioner. Test af disse antistoffer for funktion tilføjer tid og omkostninger til lægemiddelopdagelsesprocessen.

Den nye miniecosystem -metode tester for affinitet og funktion på samme tid. Minesystemerne holdes i dråber på størrelse med en picoliter-eller en billioner af en liter. I disse trange kvarterer, forskerne samlede en pattedyrscelle og E. coli -bakterier. Bakterierne producerer fag, der fungerer som bærere for antistoflægemiddelkandidater. Disse antistoffer på fagoverfladen kan interagere med pattedyrscellen i det samme miniesystem.

"Samdyrkning af pattedyr- og bakterieceller i mini-økosystemer gør det muligt at udvælge funktionelle antistoffer direkte med fagvisning, "Siger Zheng.

Pattedyrscellen i dråben er konstrueret til at udtrykke et fluorescerende protein, hvis det er korrekt målrettet af et antistof. Det betyder, at i et trin, forskere kan teste antistofaffinitet og funktion, muligvis gør opdagelse af lægemidler mere tid- og omkostningseffektiv.

For at teste deres nye system, forskerne genererede hurtigt millioner af minesystemer med pattedyrsceller og bakterier, der producerer fag-bundne antistoffer. De testede disse antistoffer mod et reelt biologisk mål:en receptor på hjerneceller, kaldet TrkB.

Systemet virkede. Oven i købet, forskerne var overraskede over at se, at antistofferne gjorde et bedre stykke arbejde med at målrette TrkB, når de blev knyttet til fag, snarere end antistoffet alene, som de havde været i tidligere undersøgelser.

Zheng siger, at det næste trin er at anvende denne metode til at udvælge funktionelle antistoffer mod mange flere mål af interesse.

Yderligere forfattere af undersøgelsen, "Udvælgelse af antistoffer ved hjælp af klonal dyrkning af Escherichia coli og eukaryote celler i miniecosystemer, "var Jia Xie, Lacey Douthit og Peng Wu fra Scripps Research; Zhuo Yang fra ShanghaiTech University; og Bingbing Shi fra Peking University og University of Hong Kong.