Krystalstruktur afslører, hvordan curcumin hæmmer kræft

Gennem røntgenkrystallografi og kinase-inhibitor specificitetsprofilering, University of California San Diego School of Medicine forskere, i samarbejde med forskere ved Peking University og Zhejiang University, afsløre, at curcumin, en naturlig forekommende kemisk forbindelse, der findes i krydderi gurkemeje, binder sig til kinaseenzymet dual-specificitet tyrosinreguleret kinase 2 (DYRK2) på atomniveau. Denne tidligere urapporterede biokemiske interaktion af curcumin fører til hæmning af DYRK2, der forringer celleproliferation og reducerer kræftbyrden.

Men før du vender dig til curcumin eller gurkemejetilskud, Sourav Banerjee, Ph.D., UC San Diego School of Medicine postdoc, advarer om, at curcumin alene måske ikke er svaret.

"Generelt, curcumin udvises ganske hurtigt fra kroppen, " sagde Banerjee. "For at curcumin skal være et effektivt lægemiddel, det skal modificeres for at komme ind i blodbanen og forblive i kroppen længe nok til at målrette mod kræften. På grund af forskellige kemiske ulemper, Curcumin alene er muligvis ikke tilstrækkeligt til fuldstændigt at vende kræft hos mennesker."

Skrev i 9. juli -udgaven af Proceedings of the National Academy of Sciences , Banerjee og kolleger rapporterer, at curcumin binder til og hæmmer DYRK2, hvilket fører til hæmning af proteasomet - det cellulære proteinmaskineri, der ødelægger unødvendige eller beskadigede proteiner i celler - hvilket igen reducerer kræft hos mus.

"Selvom curcumin er blevet undersøgt i mere end 250 år, og dets anti-cancer egenskaber tidligere er blevet rapporteret, ingen anden gruppe har rapporteret en co-crystal struktur af curcumin bundet til et proteinkinasemål indtil nu, "sagde Banerjee, første forfatter på undersøgelsen. "På grund af deres arbejde med krystallografien, vores samarbejdspartnere på Peking University, Chenggong Ji og Junyu Xiao, hjalp os med at visualisere interaktionen mellem curcumin og DYRK2."

"Enzymkinaserne IKK og GSK3 menes at være de primære curcumin-mål, der fører til kræftbekæmpende virkning, men co-krystalstrukturen af ​​curcumin med DYRK2 sammen med en 140-panel kinasehæmmerprofilering afslører, at curcumin binder stærkt til det aktive websted for DYRK2, hæmmer det på et niveau, der er 500 gange mere potent end IKK eller GSK3."

Arbejder sammen med Jack E. Dixon, Ph.D., anerkendt professor i farmakologi, Cellulær og molekylær medicin, Kemi og biokemi ved UC San Diego, Banerjee og teamet har ledt efter regulatorer af proteasomer til at hæmme tumordannelse af proteasomafhængige kræftformer som triple-negativ brystkræft (TNBC) og plasmacelle-maligniteten kaldet myelomatose.

Ved hjælp af biokemiske, musekræftmodeller og cellulære modeller fandt holdet, at curcumin er en selektiv hæmmer af DYRK2, og at dette nye molekylære mål har et lovende anticancerpotentiale for ikke kun kemofølsomme, men også proteasomhæmmer-resistente/tilpassede kræftformer.

"Vores resultater afslører en uventet rolle som curcumin i DYRK2-proteasom-hæmning og giver et bevis på, at farmakologisk manipulation af proteasomregulatorer kan tilbyde nye muligheder for svært at behandle triple-negativ brystkræft og behandling med multiple myelomer, " sagde Dixon, som var co-senior forfatter med Zhejiang University's Xing Guo, Ph.D., på papiret. "Vores primære fokus er at udvikle en kemisk forbindelse, der kan målrette DYRK2 hos patienter med disse kræftformer."

DYRK2 -udtømning forringer proteasomaktivitet og udviser langsommere kræftproliferationshastigheder og signifikant reduceret tumorbyrde i musemodeller. I kombination med det FDA-godkendte multipel myelomlægemiddel, carfilzomib, curcumin inducerede en meget højere kræftcelledød, mens normale ikke-kræftceller var mindre påvirket. Dette tyder på, at målretning mod proteasomregulatorer (såsom DYRK2) i kombination med proteasomhæmmere kan være en lovende tilgang til behandling af kræftbehandling med færre bivirkninger, men der er behov for yderligere arbejde, sagde Banerjee.