Enzymopdagelse kan hjælpe med at bekæmpe tuberkulose

En enzymstruktur opdagelse foretaget af forskere ved University of Warwick kan hjælpe med at udrydde tuberkulose (TB).

Forskning udført af et hold ledet af Dr. Elizabeth Fullam, har afsløret nye fund om et enzym, der findes i Mycobacterium tuberculosis (Mtb), den bakterie, der forårsager TB. TB forårsager flere dødsfald end nogen anden infektionssygdom, blandt andet fra HIV og malaria.

I 2016 var der 10,4 millioner nye tilfælde af TB, og 1,7 millioner mennesker døde. Stigningen i tilfælde af TB, der er resistente over for de nuværende behandlinger, der er tilgængelige, betyder, at der er et presserende behov for at udvikle nye TB-terapier.

Mtb er en meget unik bakterie og er indesluttet i en karakteristisk cellevæg, der består af usædvanlige sukkerarter og lipider, som beskytter bakterierne mod værtsmiljøet. Afbrydelse af væsentlige veje involveret i samlingen af ​​Mtb-cellevæggen er en attraktiv tilgang til nye TB-lægemidler. Holdet fandt et centralt strukturelt motiv i tuberkulose N-acetylglucosamin-6-phosphat deacetylase (NagA) enzymet. At angribe dette strukturelle motiv gennem design og udnyttelse af nye molekyler vil gøre det muligt for forskere at hæmme denne kritiske vej og dræbe TB.

Ved at bruge røntgenfaciliteterne ved Diamond Light Source, Harwell, de blev forsynet med detaljeret molekylær indsigt i, hvordan NagA-enzymet genererer vigtige prækursorer, der er involveret i Mtb-cellevægsbiosyntese og metabolisme.

Dr. Fullam, som er Sir Henry Dale Fellow ved University of Warwick's School of Life Sciences, sagde:"Tuberkulose er et stort globalt sundhedsproblem, og de nuværende lægemidler, som vi bruger i dag, er over 40 år gamle. Det er derfor afgørende, at vi opdager nye terapeutiske midler til at bekæmpe TB. I vores undersøgelser, vi har undersøgt rollen af ​​et enzym i Mtb kaldet NagA. Dette enzym er et lovende lægemiddelmål, da det er ved et afgørende metabolisk chokepoint i Mtb. Dette betyder, at et molekyle, der forhindrer enzymet i at virke, ville være en effektiv strategi for et lægemiddel, og derfor er det afgørende at forstå dets funktion.

"Vores gruppe har identificeret et svagt punkt i dette protein, som vi kan målrette mod, og vil nu gøre det muligt for os at designe specifikke molekyler for at blokere dets funktion."

Ved at bruge en række biokemiske og biofysiske kontroller til at bestemme substratspecificiteten for Mtb NagA-enzymet fandt de en unik strukturel funktion i Mtb NagA-enzymet. Dette har afsløret et molekylært billede af proteinet og giver en platform til at give videnskabsfolk mulighed for at designe nye lægemidler som forhåbentlig vil hæmme denne vitale vej og dræbe TB.

Forskningen "Strukturel og funktionel bestemmelse af homologer af Mycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamin-6-phosphat deacetylase (NagA)" er offentliggjort i Journal of Biological Chemistry .