Patogener kan unddrage sig immunrespons med metalfrit enzym, der kræves til DNA-replikation

Nogle bakterielle patogener, herunder dem, der forårsager halsbetændelse og lungebetændelse, er i stand til at skabe de komponenter, der er nødvendige for at replikere deres DNA uden de normalt nødvendige metalioner. Denne proces kan tillade infektiøse bakterier at replikere, selv når værtens immunsystem sekvestrerer jern- og manganioner i et forsøg på at bremse patogenreplikation. En ny undersøgelse, som står i journalen Proceedings of the National Academy of Science , beskriver en ny underklasse af metalfrie ribonukleotidreduktase-enzymer, der bruges af disse bakterier, en forståelse af, som kan drive udviklingen af ​​nye, mere effektive antibiotika.

"Enhver organisme bruger ribonukleotidreduktase (RNR) enzymer til at lave de nukleotidbyggesten, der er nødvendig for DNA-replikation og reparation, " sagde Amie Boal, assisterende professor i kemi og i biokemi og molekylærbiologi ved Penn State og hovedforfatteren af ​​papiret. "Fordi RNR'er er afgørende, de er validerede lægemiddelmål for nogle kræftformer og virusinfektioner, men de er endnu ikke blevet udnyttet som lægemiddelmål i patogene bakterier. Et af målene for vores arbejde er bedre at forstå de cofaktorer, som RNR'er kræver for at fungere, som forhåbentlig vil inspirere til skabelsen af ​​nye, potente antimikrobielle lægemidler, der kan hæmme enzymet."

RNR'er udfører meget kompleks kemi for at omdanne ribonukleotider - byggestenene i RNA, som er til stede i cellen - i deoxyribonukleotider - DNA'ets byggesten. Alle kendte RNR'er, der anvendes under aerob metabolisme, kræver en metalion-cofaktor, der virker som et kraftigt oxidationsmiddel til at drive omdannelsen. I deres nye undersøgelse, Forskerholdet har nu identificeret og beskrevet en ny underklasse af RNR, der er i stand til at udføre denne proces uden hjælp af en metalion i de bakterielle patogener, der forårsager halsbetændelse, lungebetændelse, gigtfeber, og andre sygdomme.

"At kræve en spormetal cofaktor er akilleshælen i en RNR, især i patogene bakterier, " sagde Gavin Palowitch, Ph.D. kandidat i biokemi, mikrobiologi, og molekylærbiologi ved Penn State og medforfatter af undersøgelsen. "Når et patogen invaderer din krop, en af ​​de ting, dit immunsystem kan gøre, er at prøve at fratage det jern- og manganioner i et forsøg på at bremse reproduktionen. Hvis du har en måde at lave DNA på, der ikke er så afhængig af en metalkofaktor, det er en ny taktik til at undgå immunresponset."

Forskerne viste, at denne nye underklasse af RNR er i stand til at bruge en modificeret aminosyre i stedet for en metalion som det oxidationsmiddel, der driver dannelsen af ​​DNA-nukleotider. Det er stadig ukendt, om et metal er påkrævet til indledende syntese af den modificerede aminosyre og derefter tabt. Men undersøgelsen fastslår, at modifikationen kræver et separat protein til installationen.

"Behovet for et andet aktiverende protein er afgørende for at tænke på at hæmme dette enzym med antibiotika, " sagde Boal. "Protein-protein interaktioner er virkelig attraktive mål for forstyrrelse af små molekyler terapeutiske midler."