Bevæbning af narkojægere, kemikere designer ny reaktion til lægemiddelopdagelse

Hvis farmaceutiske kemikere er stofjægerne, der opdager ny medicin, videnskabsmænd som Andrew McNally og Robert Paton er rustningsmændene – de behændige skabere, der bevæbner narkojægere med de skarpeste værktøjer.

Parret af organiske kemikere fra Colorado State University har smedet et kraftfuldt nyt sådant værktøj til stofjægere - et simpelt, elegant designet kemisk reaktion, der kunne åbne en underudforsket fløj af biologisk relevant kemi. Deres bidrag, detaljeret i journalen Videnskab 16. nov., kunne være et skud på stammen for opdagelsen af ​​nye stoffer.

Adjunkt McNally, en syntetisk kemiker, og lektor Paton, en ekspert i computerkemisk design, gik sammen om at skabe en ny carbon-carbon-bindingsreaktion, der er fundamental for, hvordan småmolekylære lægemidler fremstilles og opdages. Reaktionen bruger fosfor, snarere end et almindeligt brugt overgangsmetal, at sy sammen molekylære ringe kaldet pyridiner. Manglen på en tilgængelig kemisk reaktion til kobling af pyridinringe havde været en mangel inden for lægemiddelopdagelse.

Den nye reaktion, oprettet i McNally's laboratorium, er analog med den velkendte palladium-katalyserede krydskoblingsreaktion, som laver carbon-carbon-bindinger ved hjælp af overgangsmetallet palladium som kontaktpunkt. Palladium-katalyserede reaktioner, som var genstand for 2010 Nobelprisen i kemi, har været brugt i mere end 30 år i farmaceutiske laboratorier som arbejdshestekemi til kobling af benzenringe. Benzenkobling er en grundlæggende reaktion i mange farmaceutisk aktive forbindelser, hvorfra tusinder af stoffer i dag - smertestillende medicin, antimalariamidler, præventionsmidler - blev først syntetiseret i laboratorier.

Men den palladium-katalyserede reaktion, som den afdøde CSU-kemiker John Stille var en stor innovator for i 1970'erne og 80'erne, fungerer ikke så godt til kobling af pyridinringe. Koblede pyridinringe er en potentielt værdifuld farmakofor, eller kemisk del, der vides at interagere med et biologisk system - grundlaget for, hvordan lægemidler interagerer med kroppen. McNallys skabelse giver således mulighed for nem konstruktion af traditionelt vanskeligt fremstillede kemiske forbindelser, der er kendte biologiske mål. De tilbyder potentiale for opdagelse af lægemidler til gamle og nye sygdomme – et nyt arsenal af værktøjer, der tidligere var uden for rækkevidde.

"Et stort mål for vores laboratorium har altid været, at enhver i et farmaceutisk miljø skulle gå ind i laboratoriet og prøve vores kemi, " sagde McNally. "Hvis folk kan samle det op og begynde at bruge det til at opdage stoffets spor, det ville være en utrolig sejr. Vi har brugt overgangsmetalkemien i mange år, men at få en ny tilgang derind har været ret svært. Vi har forsøgt at gøre det så nemt som muligt."

At samarbejde med Patons laboratorium var en integreret del af opdagelsen af ​​den nye reaktion, McNally sagde, fordi eksperimenter alene ikke kunne have givet deres resulterende model. Paton har specialiseret sig i kvantekemi, bruge det til rationelt at designe nye kemiske strukturer til at udføre specifikke opgaver. Gennem disse metoder, Paton og hans team validerede brugen af ​​fosfor, og fulgte den mekanisme, hvorved den udfordrende pyridinkobling er orkestreret.

"Dette er den første undersøgelse, vi kender til, der giver os en fuldstændig forståelse af, hvordan disse bindinger er lavet, " sagde McNally. "Folk havde set disse fosfor-medierede reaktioner som noget esoteriske, uden praktisk betydning. Den model, vi udviklede, har også givet os mulighed for at udvikle andre reaktioner, der vil være værdifulde for den farmaceutiske industri, som er i gang i vores laboratorium."

Paton siger, at han håber, at medicinske kemikere bruger denne nye kemi til at udvikle biblioteker af forbindelser med fosforkatalyserede pyridinkoblinger, og at disse biblioteker kunne åbne døre for nye lægemiddelbehandlinger.

"Vi ønsker at give folk pålidelige metoder, de kan bruge hver dag til at lave vigtige molekyler, " sagde McNally.