Mega docking-bibliotek klar til at fremskynde opdagelse af lægemidler

Forskere har lanceret et ultra-stort virtuelt dockingbibliotek, der forventes at vokse til mere end 1 milliard molekyler næste år. Det vil udvide antallet af sådanne "make-on-demand"-forbindelser med 1000 gange, der er let tilgængelige for forskere til kemisk biologi og opdagelse af lægemidler. Jo større bibliotek, jo bedre er dets odds for at luge ud inaktive "lokke"-molekyler, der ellers kunne føre forskere ned ad blinde gyder. Projektet er finansieret af National Institutes of Health.

"For at forbedre medicin mod psykiske sygdomme, vi er nødt til at screene et stort antal potentielt terapeutiske molekyler, " forklarede Joshua A. Gordon, M.D., Ph.D., direktør for NIH's National Institute of Mental Health (NIMH), som medfinansierede forskningen. "Uvildig beregningsmodellering giver os mulighed for at gøre dette på en computer, i høj grad fremskynde processen med at opdage nye behandlinger. Det gør det muligt for forskere nærmest at "se" et molekyle, der lægger til kaj med dets receptorprotein - som et skib i dets havneplads eller en nøgle i dets lås - og forudsige dets farmakologiske egenskaber, baseret på, hvordan de molekylære strukturer forudsiges at interagere. Kun de relativt få kandidatmolekyler, der bedst matcher målprofilen på computeren, skal laves fysisk og testes i et vådt laboratorium."

Bryan Roth, M.D., Ph.D., fra University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, Ph.D., og John Irwin, Ph.D., fra University of California San Francisco, og kolleger, rapport om deres resultater 6. feb. 2019 i bladet Natur . Undersøgelsen blev støttet, delvis, ved tilskud fra NIMH, National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), NIH -fællesfonden, og National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

NIH Common Funds Illuminating the Duggable Genome (IDG)-program - lanceret i 2014 for at katalysere forskning i proteiner, der i øjeblikket er understuderet og potentielle mål for terapeutisk intervention - finansierede docking-bibliotekets udvidelse.

I løbet af de sidste par år, Roth, Shoichet, og kolleger har brugt deres virtuelle strukturbaserede docking-tilgang til at afsløre molekylære hemmeligheder for et antipsykotisk lægemiddel og LSD forankret i deres respektive target-receptorer – og til at skabe en designer smertestillende medicin, der selektivt retter sig mod hjerneanalgetiske kredsløb uden morfins bivirkninger.

Et svimlende antal potentielle lægemiddellignende molekyler er kendt for at eksistere. Endnu, hundreder af millioner til milliarder af forskellige molekyler er forblevet utilgængelige på grund af begrænsninger af eksisterende metoder, der bruges til at kompilere molekylære biblioteker, siger forskerne. For eksempel, deres virtuelle strukturbaserede dockingteknik, mens de lover, risikerer at finde mange falske positive eller "lokkefugle - fejl i modellen giver mulighed for molekyler, der virker plausible, men som viser sig at være biologisk inaktive.

For at overkomme denne udfordring, forskerne fokuserede på molekyler, der er resultatet af 130 velkarakteriserede kemiske reaktioner ved hjælp af 70, 000 forskellige kemiske byggesten. Computersimuleringer med disse molekyler viste, at efterhånden som et biblioteks størrelse voksede, forholdet mellem "sande aktive" og lokkefugle steg - ligesom en undersøgelses statistiske effekt stiger med en større prøve.

I den nye undersøgelse, forskerne undersøgte den strukturbaserede docking af 138 millioner molekyler med enten D4-receptoren, et nøgleprotein, der medierer handlingerne af hjernens kemiske budbringer dopamin, eller enzymet AmpC, som giver resistens over for visse antibiotika og har vist sig svært at blokere.

"D4-receptoren er af særlig interesse for NIMH på grund af dens rolle i kognition og andre eksekutive funktioner i hjernens præfrontale cortex, som ofte forstyrres i psykiske sygdomme, sagde Laurie Nadler, Ph.D., fra NIMH Division of Neuroscience and Basic Behavioral Science, programansvarlig for bevillingen, der understøtter D4-receptorundersøgelsen.

Forskerne syntetiserede og testede derefter, i et laboratorium, de øverste 549 molekyler, der praktisk talt koblede bedst sammen med D4-receptoren og 44 molekyler, der dockede bedst med enzymet. Disse undersøgelser afslørede flere nye lægemiddellignende molekyler, der kun binder til D4-receptoren (og ikke de nært beslægtede D2- eller D3-dopaminreceptorer) og tændte eller slukker for receptoren. Derudover et molekyle (4163) viste sig som det mest potente bindemiddel af AmpC nogensinde. Et virtuelt molekyles docking-rang forudsagde dets faktiske sandsynlighed for binding til D4-dopaminreceptoren i et laboratorieassay.

Opdagelsen af ​​nye og potente molekyler for begge mål bekræftede også, at ultrastore biblioteker indeholder molekyler, der er bedre egnet til en given receptorstruktur end mindre biblioteker, og at virtuel docking kan genkende molekylerne og forudsige det samlede antal forventede aktive forbindelser i et bibliotek.

"Denne nye undersøgelse illustrerer potentialet ved upartisk beregningsscreening og molekylær docking for at opdage nye værktøjsmolekyler og potentielle terapeutiske midler, giver en hurtig og robust vej, der direkte vil føre til nye lægemiddelbehandlinger mod psykiske sygdomme, " tilføjede Gordon.