Undersøgelse afslører, hvordan mikrober producerer nøgleforbindelser, der bruges til at bekæmpe kræft

I årtier, videnskabsmænd og læger har vidst, at bakterier i jorden var i stand til at fremstille streptozotocin, en antibiotisk forbindelse, der også er en vigtig behandling for visse former for bugspytkirtelkræft.

Hvad var mindre klart, imidlertid, var præcis, hvordan bakterier formåede at gøre det.

Anført af Emily Balskus, professor i kemi og kemisk biologi, et team af forskere har løst den proces, viser for første gang, at forbindelsen produceres gennem en enzymatisk vej og afslører den nye kemi, der driver processen. Undersøgelsen er beskrevet i et papir den 7. februar offentliggjort i Natur .

Hvad gør molekylet til et så effektivt anti-kræftmiddel, er en kemisk struktur kendt som en nitrosamin - hvad Balskus kaldte molekylets reaktive "sprænghoved".

Kendt for at være meget reaktiv, nitrosaminer har vist sig at være toksiske i en lang række andre forbindelser, og er mest kendt uden for kræftbehandling som et kræftfremkaldende stof, der findes i alt fra tobak til speget kød.

"Dette kemiske motiv har en stor biologisk relevans, og er blevet undersøgt grundigt, " sagde Balskus. "Indtil vores arbejde, synet på, hvordan dette kemiske motiv blev genereret i biologiske systemer, involverede ikke-enzymatisk kemi - det var bare noget, der fandt sted under de rigtige forhold."

Balskus og kolleger, imidlertid, mistanke om, at historien kan være mere kompleks, og satte sig for at undersøge, om bakterier udviklede en naturlig vej til at producere nitrosaminforbindelser.

"Det er det, vi fandt i dette papir, " forklarede hun. "Vi opdagede de biosyntetiske gener og det biosyntetiske enzym, som bakterierne bruger til at bygge streptozotocin.

"Og hvad det afslørede var en stor overraskelse i forhold til, hvordan denne funktionelle gruppe bliver lavet, " fortsatte hun. "Fordi det viser sig, at det er lavet af et enzym på en meget anderledes måde end alle andre kendte måder at fremstille nitrosamin på. Reaktionen er meget begrænset, hvis nogen, præcedens i biologisk eller syntetisk kemi. "

Hvad Balskus og kolleger fandt var et jernafhængigt enzym med to forskellige domæner, som hver katalyserer forskellige trin i processen.

"Begge disse domæner var blevet forbundet med anden kemi i enzymer, men i forbindelse med dette protein, begge laver ting, der er virkelig nye, "Sagde Balskus." Så generelt set fra et rent kemiperspektiv, det er et meget spændende enzym."

Det er lige så spændende fra et biologisk perspektiv, tilføjede hun, fordi det for første gang viser, at biologien udviklede en specifik vej til fremstilling af nitrosaminer.

"Og når vi søger bakterielle genomer efter enzymer, der ligner denne, vi ser mange af dem, herunder nogle i genklynger i menneskelige patogener og i organismer, der lever i symbiose med planter, " sagde Balskus. "Så det ser ud til, at vi har undervurderet, hvordan naturen kan bruge forbindelser som denne. Opdagelsen af, at der er dedikerede enzymer til at lave denne type funktionelle grupper, og det faktum, at det kan være lavet af så mange typer mikrober, tyder på en vigtig rolle for dets biologi."

Fremadrettet, Balskus sagde, hun arbejder sammen med samarbejdspartnere for at forstå, hvordan enzymet virker på molekylært niveau og for bedre at forstå de mellemliggende trin i produktionen af ​​nitrosamin.

Balskus håber også at undersøge, om og hvordan andre bakterier - især menneskelige patogener - er afhængige af lignende enzymer for at producere forbindelser, der er potentielt giftige.

"Spørgsmålet, vi ønsker at besvare, er, om denne nye type enzym tillader menneskelige patogener at gøre noget, der skader værten, "sagde hun." Nu hvor vi har fundet disse genklynger, vi kan begynde at spørge, hvad disse andre N-nitrosaminholdige forbindelser kan gøre."