Depression, fedme, kroniske smerter kan behandles ved at målrette det samme nøgleprotein

Større depression, fedme og kronisk smerte er alle forbundet med virkningerne af et protein, kaldet "FK506-bindende protein 51, " eller FKBP51. Indtil nu, bestræbelser på at hæmme dette mål er blevet hæmmet af vanskeligheden ved at finde noget specifikt nok til at udføre arbejdet og ikke påvirke lignende proteiner. Nu har en forskergruppe udviklet en meget selektiv forbindelse, der effektivt kan blokere FKBP51 i mus, lindre kroniske smerter og have positive effekter på diætinduceret fedme og humør. Den nye forbindelse kunne også have anvendelse i alkoholisme og hjernekræft.

Forskerne vil præsentere deres resultater i dag på American Chemical Society (ACS) National Meeting &Exposition foråret 2019.

"FKBP51-proteinet spiller en vigtig rolle i depression, fedme, diabetes og kroniske smertetilstande, siger Felix Hausch, Ph.D., projektets hovedefterforsker. "Vi udviklede den første meget potente, meget selektiv FKBP51-hæmmer, kaldet SAFit2, som nu testes i mus. Hæmning af FKBP51 kunne således være en ny terapeutisk mulighed for at behandle alle disse tilstande."

Hausch, som er på det tekniske universitet i Darmstadt, startede projektet, da der blev offentliggjort undersøgelser, der forbinder proteinet med depression. "Jeg var fascineret af den ejendommelige regulerende rolle, det så ud til at spille i celler, " siger han. "Og der var et kendt naturprodukt, der kunne tjene som udgangspunkt. I fællesskab det så ud som et interessant protein at arbejde på."

FKBP51 er udtrykt flere steder i hele kroppen, såsom hjernen, skeletmuskelvæv og fedt. Det har også flere effekter. For eksempel, proteinet kan begrænse optagelsen af ​​glukose og brunfarvningen af ​​fedt, så kroppen lagrer fedt i stedet for at forbrænde det. Det påvirker også stressreaktioner. Så, Hausch og hans kolleger regnede med, at blokering af dette protein kunne være nøglen til at udvikle lægemidler til behandling af en række forskellige tilstande.

Men FKBP51 ligner meget sin nærmeste proteinfætter, FKBP52. "Disse to proteiner er meget ens i struktur, men de laver modsatrettede ting i cellerne, " siger Hausch. "Vi har denne yin-yang situation. Selektivitet mellem disse to proteiner menes at være afgørende, men dette er svært at opnå, da de to proteiner er så ens. Vi opdagede, at FKBP51 kan ændre sin form på en måde, som FKBP52 ikke kan, og dette tillod udviklingen af ​​meget selektive inhibitorer."

Forskerne har nu brugt kernemagnetiske resonansteknikker til at detektere et tidligere skjult bindingssted i FKBP51. Tilgangen kunne hjælpe andre forskere med at identificere lignende "kryptiske" bindingssteder i udfordrende lægemiddelmål i fremtiden, siger Hausch.

Hans team tester nu SAFit2, den ledende FKBP51-hæmmer, de udviklede fra disse undersøgelser, hos dyr. "Det hjælper faktisk mus med at klare sig bedre i stressede situationer, " siger Hausch. Hos mus, SAFit2 reducerede stresshormonniveauer, fremmet mere aktiv stresshåndtering, var synergistisk med antidepressiva, beskyttet mod vægtøgning, hjalp med at normalisere glukoseniveauer og reducerede smerter i tre dyremodeller.

Ifølge Hausch, Der skal gøres meget mere for at få FKBP1-hæmmere til det punkt, hvor de kan bruges som et lægemiddelmolekyle i forsøg på mennesker. I mellemtiden, holdet udforsker også FKBP51-hæmmere i andre applikationer. Indtil nu, gruppen har udført en række museundersøgelser om involvering af FKBP51 i alkoholisme, men resultaterne er stadig foreløbige. Ud over, Hausch påpeger, at visse typer glioblastomtumorer overudtrykker FKBP51. Han håber, at dette resultat indikerer, at FKBP51-hæmmere kan bruges i kræftbehandling, når patienters tumorer muterer ud over de nuværende lægemidlers evne til at behandle dem. "Vi kan muligvis gensensibilisere dem til forskellige typer kemoterapi ved hjælp af disse specifikke hæmmere, " han siger.