Molekylært mål UNC45A er afgørende for cancer, men ikke normal celleproliferation

Identifikation af et protein, der spiller en nøglerolle i kræftcellevækst, er et første skridt mod udviklingen af ​​en målrettet kræftbehandling. Det er især lovende, når dette protein er uundværligt for væksten af ​​normale celler. Deres opdagelse af, at UNC45A opfylder disse kriterier, har forskere, ledet af Dr. Ahmed Chadli, fra Georgia Cancer Center ved Augusta University, begejstret for potentielle nye kræftterapeutiske strategier, der involverer inhibering af UNC45A.

UNC45A har længe været anerkendt som en molekylær chaperon, ansvarlig for at hjælpe andre proteiner med at nå deres funktionelle tilstand ved at guide proteinfoldning. Det har en særskilt rolle i kræft, imidlertid, hvor dets overekspression i bryst- og ovariecancerpatientvæv korrelerer med sygdommens grad og stadium. Efter at have bekræftet, at UNC45A ikke er påkrævet til spredning af normale brystceller, Dr. Chadlis gruppe viste, at i både celle- og musemodeller af brystkræft, UNC45A er påkrævet for cancercelleproliferation og tumorvækst.

De offentliggjorde den underliggende molekylære mekanisme i Journal of Biological Chemistry , først ved at demonstrere, at når de tavs for UNC45A -udtryk, et enzym kaldet NEK7 blev også nedreguleret, med 2 gange. NEK7 spiller en central rolle i cellespredning ved at orkestrere den korrekte adskillelse af kromosomer under celledeling. Enten at dæmpe UNC45A eller slette NEK7 resulterede i nedsat spredning af kræftceller, og tilføjelse af NEK7 til UNC45A-dæmpede celler genoprettede proliferativ kapacitet.

Undersøgelse af normale kontra kræftcellelinjer og normale kontra kræft humane brystvæv, forskerne observerede betydeligt mere UNC45A til stede inde (mod ydersiden) af en celles kerne. De opdagede endvidere, at i kernen, UNC45A interagerer med et protein kaldet glucocorticoidreceptoren, der, på tur, fremmer NEK7-ekspression.

På grund af NEK7s nøglerolle i celledeling, de undersøgte yderligere effekten af ​​silented UNC45A på cellereplikation. Vigtigere, de fandt ud af, at lyddæmpning af UNC45A, hvilket resulterer i NEK7 nedregulering, fik kræftcellerne til at gennemgå det, der er kendt som mitotisk katastrofe og dø, eksemplificere det ultimative terapeutiske mål.

Dette resultat blev fanget i et dramatisk sæt af realtidsvideoer af celledeling i normale versus UNC45A-mangelfulde celler. I normale celler (film 1), nukleart materiale, afbilledet med grønt, deler sig for at danne to separate celler, hver omgivet af en cellemembran, der fremstår hvidt. I UNC45A-mangelfulde celler, (Film 2), atommaterialet kæmper for at dele sig, og opdelingen i to celler mislykkes.

"Inhibering af UNC45A har et enormt potentiale i kampen mod solide tumorer, da dets rolle i spredning ikke synes at være nødvendig for overlevelsen af ​​normale celler, "sagde Dr. Chadli." Hvordan man hæmmer dens tumorrolle bortset fra dens normale funktioner, er emnet for fremtidige undersøgelser, der ville forbedre vores forståelse af denne molekylære maskine og hvordan man udnytter dens potentielle kliniske anvendelse. "