Ny syntesestrategi fremskynder identifikation af enklere versioner af et naturprodukt

En ny kemisk syntesestrategi for at høste den rige information, der findes i naturlige produkter - organiske forbindelser isoleret fra naturlige kilder - har ført til identifikation af nye, enklere derivater med potentiale til selektivt at beskytte neuroner, vigtig for neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom, eller for at forhindre immunsystemet i at afvise organtransplantationer, ifølge en undersøgelse ledet af Baylor University.

Undersøgelsen er publiceret i tidsskriftet Naturkemi .

Forskere advarer om, at deres forskning kun har ført til potentielle lægemidler snarere end lægemiddelopdagelse, og at mulige anvendelser sandsynligvis vil være mange år væk og vil kræve omfattende udvikling af medicinalvirksomheder. Men forskningen er vigtig, fordi strategien til at nå disse lægemiddelkunder har potentialet til at reducere den tid, det tager at gå fra et indledende komplekst naturligt produkt til forenklede versioner, der er modne til yderligere udvikling.

Pilotstudiet for denne nye tilgang begyndte med gracilin A, et naturprodukt udvundet af en havsvamp, som andre forskere havde fundet at have medicinsk potentiale, men manglede detaljerede struktur- og bioaktivitetsforhold, sagde hovedforfatter Daniel Romo, Ph.D., Schotts professor i kemi ved Baylor's College of Arts &Sciences.

Den strømlinede syntetiske metode - kaldet "farmakofor-dirigeret retrosyntese" (PDR) - er "som forskellen mellem at bygge en otte-etagers bygning, når alt hvad du behøver, kan være en seks- eller syv-etagers bygning, " sagde Romo. En farmakofor er den minimale struktur, der kræves for aktiviteten af ​​et bioaktivt molekyle.

Romo sammenligner sin syntesegruppe med molekylære ingeniører, der bygger molekyler i stedet for bygninger.

"Vi troede, "Hvorfor ikke komme med en hypotese om, hvad der kan være afgørende for bioaktivitet, integrere den minimale struktur i vores første salsplaner, og derefter gradvist opbygge resten af ​​naturproduktet, etage for etage, mens du udfører biologiske undersøgelser på hver etage på vej op til øverste etage?'" sagde Romo.

Det langsigtede mål er hurtigere identifikation af enklere versioner af naturproduktet, der bevarer den interessante bioaktivitet. Dette kan gøres undervejs til at syntetisere det mere komplekse naturlige produktmål "ved at stoppe op og se på, hvad der er på den femte, sjette og syvende etage på vej op til øverste etage, " sagde Romo.

Dette kan i høj grad reducere tiden til at identificere nyttige forbindelser afledt af naturlige produkter, hvilket også i sidste ende kan påvirke prisen på medicin.

Kemikere fra Baylor University, Universidad de Santiago de Compostela i Lugo, Spanien, og University of Aberdeen i Aberdeen, Skotland, brugte PDR til at identificere flere derivater af gracilin A, der, i modsætning til selve naturproduktet, viste sig at binde selektivt et af to nært beslægtede proteiner, cyclophilin A (CypA) og cyclophilin D (CypD).

CypA er involveret i immunresponset, og hæmning af dette proteinmål fører til immunsuppression, en aktivitet, der er afgørende for at forhindre afstødning af organtransplantater. CypD er involveret i afvigende cellulære processer, der er impliceret i neurodegenerative sygdomme, som Alzheimers og åreforkalkning.

Romo sagde, at han håber, at farmaceutiske virksomheder vil finde PDR-strategien tiltalende og igen se på naturlige produkter som leads til lægemiddelopdagelse ud over mere traditionelle tilgange, der i øjeblikket praktiseres.

"PDR kunne afbøde nogle af bekymringerne med naturprodukters kompleksitet, som bidrog til tilbagegangen af ​​naturlige produkter som udgangspunkt for lægemiddelopdagelse i første omgang, " sagde Romo.