Montering af en højre hånd i en venstrehåndsvante

Mange biomolekyler findes i to versioner, der er hinandens spejlbillede, som en venstre og en højre hånd. Celler bruger generelt den venstre version af aminosyrer til at producere proteiner, og optagelsesmekanismer menes at dele denne præference. Forskere fra University of Groningen har nu vist, at et prokaryot transportprotein kan transportere begge versioner af aminosyren aspartat med lige stor effektivitet. Detaljeret analyse af transportørens struktur viser, hvorfor dette er tilfældet. Resultaterne blev offentliggjort i tidsskriftet eLife den 24. april.

Livets 'håndfærdighed' har været kendt i mere end et århundrede. Mange organiske molekyler produceres i to versioner, der har samme kemiske formel og forbindelse mellem atomerne, men strukturelt er hinandens spejlbillede. Under evolutionen, den venstrehåndede version (L) er blevet valgt for nogle molekyler, hvorimod for andre bruges spejlbilledet (D). Dette er et problem ved fremstilling af lægemidler, hvor nogle gange kun én version er effektiv, og den anden version kan forårsage alvorlige bivirkninger.

Mod forventning

"Levende organismer bruger L-aminosyrer til produktion af proteiner, men de vil lejlighedsvis bruge D-aminosyrer, for eksempel i bakterielle cellevægge, " forklarer professor i biokemi ved Universitetet i Groningen Dirk Slotboom. Centralnervesystemet hos pattedyr har et transportprotein for neurotransmitteren L-glutamat, der også kan transportere aminosyren aspartat. "Og dette viser sig at genkende både L-aspartat og D- aspartat."

Dette går imod forventningerne. Da L-aminosyrer er de funktionelt aktive forbindelser, det ville give mening for transportproteiner kun at vælge én "hånd". Slotboom:"Dette følger af forskellen i strukturen. Genkendelse af en transportør kræver, at strukturen af ​​molekylet passer ind i bindingsstedet." Og ligesom det ikke er muligt at passe din venstre hånd i en højrehåndet handske, bindingen af ​​D-aminosyrer til et transportprotein, der har udviklet sig til at acceptere L-aminosyrer, er umulig.

Tilhørsforhold

Ingen egentlige mekanistiske eller strukturelle undersøgelser er blevet udført indtil videre for at forklare, hvorfor transportøren fra centralnervesystemet ser ud til at trodse denne logik. Derfor Slotboom, sammen med sin kollega Albert Guskov, Adjunkt og leder af Biomolecular X-ray Crystallography Lab, besluttede at tage fat på dette spørgsmål. Deres postdoc -forsker Valentina Arkhipova gennemførte en strukturanalyse af transportproteinet, mens ph.d. studerende Gianluca Trinco udførte funktionelle undersøgelser. Til deres eksperimenter, de brugte det homologe transportprotein, der findes i mikroorganismer, som har et bindingssted, der er næsten identisk med pattedyrtransportørens.

Trinco fandt ud af, at L-aspartat og D-aspartat blev transporteret på samme måde, drevet af translokation af tre natriumioner. "Ud over, affiniteten for begge substrater er også ens, " siger han. Arkhipova studerede strukturen af ​​bindingsstedet med enten L- eller D-aspartat vedhæftet. Hun observerede, at D-aspartat var tilpasset med kun mindre omarrangeringer af strukturen:"Nøglen er, at der er plads nok til det geometriske forskellige D-aspartat at binde. Bindingsstedet er ikke som en handske, men mere som en vante."

Neurotransmitter

I mikroorganismer, proteinet transporterer kun aspartat, som celler kan bruge til at bygge proteiner og også bruge som brændstof eller som en kilde til nitrogen. Hos pattedyr, det homologe protein transporterer glutamat i centralnervesystemet, hvor aminosyren bruges som neurotransmitter. Transportproteinet fjerner L-glutamat fra den synaptiske kløft, den del, hvor en nerveimpuls sendes videre til en anden neuron.

Der er tegn på, at aspartat også kan virke som en neurotransmitter. "Hvis det var tilfældet, både L- og D-aspartat kan udføre denne funktion, " siger Slotboom. "Affiniteten for begge typer aspartat er meget høj. Dette kan pege på en specifik funktion og antyder, at D-aspartat også bruges til noget." Interessant nok, D-glutamat accepteres ikke af transportøren. Igen, dette ser ud til at være et spørgsmål om plads:glutamat har en ekstra methylengruppe sammenlignet med aspartat. "Og i D-glutamat, at methylen sandsynligvis forårsager et sammenstød med bindingsstedet. "Det passer ikke, ikke engang i en vante.