Kemikeres gennembrud i syntese fremmer et potent anti-kræftmiddel

Det er en bedrift tre årtier i gang:Harvard University -kemikere har opnået, hvad et nyt papir kalder et "milepæl inden for opdagelse af lægemidler" med den samlede syntese af halichondrin. Kendt for at være et potent anti-kræftmiddel i musestudier, og findes naturligt i havsvampe - dog kun nogensinde i små mængder - er halichondrin -klassen af ​​molekyler så djævelsk kompleks, at den aldrig var blevet syntetiseret i en meningsfuld skala i laboratoriet.

Forskere ledet af Yoshito Kishi, Morris Loeb, professor i kemi, Emeritus , i Harvards afdeling for kemi og kemisk biologi, har nu syntetiseret tilstrækkelige mængder E7130, en lægemiddelkandidat fra halichondrin -klassen, for første gang at muliggøre strenge undersøgelser af dets biologiske aktivitet, farmakologiske egenskaber, og effektivitet, alt udført i samarbejde med forskere ved det japanske lægemiddelfirma Eisai.

Molekylet har undergået en usædvanlig hurtig udvikling og testes allerede i et fase I klinisk forsøg i Japan, under en licens fra Harvards Office of Technology Development (OTD) til Eisai. Virksomheden håber på et senere tidspunkt at kunne starte et andet klinisk forsøg i USA.

Kishi Labs resultater, drevet til færdiggørelse gennem en intens, treårigt forskningssamarbejde med Eisai, offentliggøres i dag i Videnskabelige rapporter , en open-journal Nature journal. Papiret rapporterer den samlede syntese af det stærkt potente halichondrinmolekyle E7130—11,5 gram af det, med 99,81% renhed - og karakteriserer dens virkemåde. I prækliniske undersøgelser, forskergruppen har identificeret den ikke kun som en mikrotubuli -dynamisk hæmmer, som tidligere blev anerkendt, men også som et nyt middel til at målrette tumormikromiljøet.

"Vi brugte årtier på grundforskning og gjorde meget dramatiske fremskridt, "siger Kishi, hvis laboratorium har, siden 1978, modtaget betydelig og bæredygtig støtte fra National Cancer Institute (NCI) i National Institutes of Health for at studere syntesen af ​​naturlige produkter.

Strukturen af ​​det komplette E7130 -molekyle afledt af total syntese er særligt udfordrende at replikere, fordi det har 31 chirale centre, asymmetriske punkter, der hver især skal være korrekt orienteret. Med andre ord, der er cirka 4 milliarder måder at gøre det forkert på.

Da det naturlige produkt først blev identificeret for 33 år siden af ​​japanske forskere, det vakte umiddelbar interesse. "På det tidspunkt, de indså, at halichondrinerne så ekstremt potente ud, "minder om Takashi Owa, Ph.d., Chief Medicine Creation Officer og Chief Discovery Officer for Eisai's onkologiske forretningsgruppe, og en medforfatter af papiret. Over tid, NCI -efterforskere, der testede små mængder af det, erkendte, at det påvirkede dannelsen af ​​mikrotubuli, som er afgørende for celledeling. "På grund af den meget unikke struktur af det naturlige produkt, mange mennesker var interesserede i handlingsmåden, og efterforskerne ville lave et klinisk studie, "Owa forklarer, "men mangel på medicinforsyning forhindrede dem i at gøre det. Så der er gået 30 år, meget desværre, men Prof. Kishi er en pioner på dette område. "

I årenes løb, Kishi Labs avancerede metoder til konvergent syntese, som gør det muligt at samle komplekse molekyler fra underenheder, snarere end konstrueret lineært. Endnu en nyskabelse, nu kendt som Nozaki-Hiyama-Kishi-reaktionen, beskyttede de meget reaktive funktionelle grupper, mens de blev samlet. Og i 1992, Kishi og kolleger opnåede den første totale syntese af et halichondrinmolekyle (halichondrin B). Processen krævede en sekvens på mere end 100 kemiske reaktioner og gav mindre end 1% samlet udbytte. Det var en stor bedrift, imidlertid, og en forenklet version af det molekyle, eribulin, blev et lægemiddel til behandling af metastatisk brystkræft og liposarkom, nu markedsført af Eisai. Siden da, Kishis laboratorium har været involveret i grundforskning om organisk syntese, herunder opdagelse og udvikling af nye reaktioner, der kan bruges på et sent syntesestadium.

"I 1992, det var utænkeligt at syntetisere en gram-mængde af et halichondrin, "Kishi siger, "men for tre år siden foreslog vi det til Eisai. Organisk syntese er nået til det niveau, selv med molekylær kompleksitet, der var urørlig for flere år siden. Vi er meget glade for at se vores grundlæggende kemiske opdagelser nu har gjort det muligt at syntetisere denne forbindelse i stor skala. "

"Det er en virkelig hidtil uset præstation af total syntese, en særlig, "siger Owa." Ingen har været i stand til at producere halichondriner i en 10 gram skala-et milligram, det er det. De har afsluttet en bemærkelsesværdig total syntese, gør det muligt for os at starte et klinisk forsøg med E7130. "

Holdets Videnskabelige rapporter papir beskriver resultaterne af undersøgelser udført in vitro og in vivo, i dyremodeller, der kaster lys over molekylets komplekse virkningsmåde. Teamet viste, at E7130 kan øge intratumorale CD31-positive endotelceller og reducere alfa-SMA-positive kræftassocierede fibroblaster, komponenter i tumormikromiljøet, der kan være involveret i transformationen til malignitet.

"Prof. Kishis ekspertise gav os en så spændende og unik mulighed for at teste molekylet i vores systemer, "siger Owa." Jeg har aldrig oplevet denne form for meget effektiv og hurtig, vellykket samarbejde. Bare et treårigt samarbejde tog dette fra opdagelsesstadiet til den kliniske udvikling af et så komplekst molekyle, har en meget unik mekanisme og handlingsmåde. For mig er dette en slags track record i lægemiddeludvikling. "

"Samarbejdet mellem forskere ved Eisai og Harvard er et eksempel på, at den akademiske verden og industrien sammen har succes med at accelerere udviklingen af ​​en ny klasse af terapier, der kan imødekomme vigtige uopfyldte medicinske behov, "siger Vivian Berlin, Administrerende direktør for strategiske partnerskaber i Harvard OTD. "Samarbejdsånden og gennemsigtigheden i forholdet bidrog enormt til projektets succes."

"Uden OTD, "Owa tilføjer, "dette samarbejde kunne aldrig være sket. Harvard OTD har været en kerne for at bygge bro mellem industri og Harvard -forskere, og lette diskussioner om, hvordan man opbygger et win-win-forhold. "