Et nyt peptid til hurtigt at dræbe multiresistente bakterier

Forskere ved Indian Institute of Science (IISc) har designet et antimikrobielt peptid (AMP), der effektivt og hurtigt kan dræbe en berygtet multiresistent bakterie kaldet Acinetobacter baumannii .

Denne bakterie topper Verdenssundhedsorganisationens liste over trusler, der har et presserende behov for nye antibiotika, fordi den er bemærkelsesværdig dygtig til at udvikle lægemiddelresistens. Det er også en af ​​seks arter, der er ansvarlige for de fleste af infektionerne på hospitaler og i sundhedsvæsenet.

I en ny undersøgelse offentliggjort i Videnskabens fremskridt , IISc-forskere brugte en bioinformatisk tilgang til at designe et nyt kort protein (peptid) kaldet Omega76, der kan dræbe A. baumannii ved at nedbryde dens cellemembran. Inficerede mus behandlet med Omega76 havde meget bedre overlevelsesrater. Holdet fandt også ud af, at høje doser af Omega76 givet i længere perioder ikke gav nogen toksiske virkninger. Fordi det er både sikkert og effektivt, det er en lovende kandidat til at udvikle nye antibiotika, siger forskerne.

Antibiotikaresistens er en voksende global trussel, især for de hundreder af millioner af patienter, der udvikler infektioner i sundhedsvæsenet. A. baumannii er særligt berygtet for sin evne til at udvikle resistens meget hurtigt og overleve i lange perioder på hospitaler.

"Betydningen af A. baumannii infektion var ikke tilstrækkeligt forstået tidligere ... Det blev betragtet som blot endnu en fejl i miljøet. Det er nu blevet en stor trussel, især på intensivafdelingerne, " siger Dipshikha Chakravortty, Professor ved Institut for Mikrobiologi og Cellebiologi, og en af ​​seniorforfatterne.

Antibiotika mod sådanne infektioner kan snart blive ineffektive, da modstanden mod selv sidste udvej medicin såsom carbapenemer er stigende. De er heller ikke helt sikre; et lægemiddel kaldet colistin, som betragtes som det sidste håb for multiresistente infektioner, har vist sig at forårsage alvorlig nyreskade, siger førsteforfatter og postdoc Deepesh Nagarajan.

For nylig, korte polypeptider kaldet antimikrobielle peptider (AMP'er), der dræber bakterier ved at nedbryde deres membraner, har vist sig lovende som alternativer til konventionelle antibiotika.

Standardlægemidler virker ved at blokere specifikke veje eller processer i bakterieceller, men bakterier kan udvikle sig til at opnå resistens mod sådanne lægemidler. "På den anden side, AMP'er slår faktisk huller i bakteriecellemembranen. Chancerne for lægemiddelresistens er meget lavere, fordi de virker på flere måder og forårsager faktisk fysisk skade, " siger Nagasuma Chandra, Professor ved Institut for Biokemi, og seniorforfatter.

Samarbejdet mellem Chandras beregningsbiologiske laboratorium og Chakravorttys mikrobiologiske laboratorium var afgørende for det tværfaglige arbejde med at designe og teste en ny AMP. De henvendte sig til bioinformatik for at oversætte strukturer af kendte AMP'er til en database med grafiske repræsentationer. Derefter, de skrev en algoritme, der ville gennemsøge denne database, optimere til gentagelse af mønstre og egenskaber, der giver størst antimikrobiel styrke, og foreslå nye strukturer. Tendens til at danne spiralformede strukturer, for eksempel, var en af ​​egenskaberne algoritmen ledte efter, da det ville hjælpe med membranafbrydelse.

De fem bedste peptidstrukturer foreslået af algoritmen blev designet og testet i laboratoriet. En af disse, kaldet Omega76, viste sig at være den mest effektive til at dræbe A. baumannii , fuldstændig eliminering af alle bakteriekolonier inden for en time. Når de testes i inficerede mus, seks ud af otte behandlet med Omega76 overlevede i fem dage, mens ingen af ​​de ubehandlede mus gjorde det.

Holdet fandt også, at Omega76 ikke forårsagede nogen væsentlig skade på normale celler. Dens median dødelige dosis var højere end colistin og en anden nyligt udviklet AMP kaldet pexiganan, indikerer, at det var sikkert at bruge. Hos mus, flere høje doser af Omega76 kunne gives over dage uden at forårsage væsentlig skade. Det kan også gives sikkert i kombination med colistin, fandt forskerne.

"Vores samarbejde har virkelig hjulpet os med at forstå både designet og effektiviteten af ​​dette peptid, " siger Chandra. Hun og Chakravortty planlægger at forbedre deres design yderligere, og udforske kliniske anvendelser såsom behandling af diabetiske sår og tackling af sepsis i hospitalsmiljøer.