Banebrydende rødt lys-aktiveret anti-tumor prodrug reducerer bivirkninger

De fleste af de nuværende kliniske antitumorlægemidler, der bruges i kemoterapi, bevæger sig rundt i patientens blod efter indtagelse og er ude af stand til at lokalisere den målrettede tumor. Som resultat, mens de dræber tumorcellerne, de raske celler kan også blive dræbt som "collateral damage, ", der fører til uønskede bivirkninger. Formålet er at overvinde dette problem, Dr. Zhu Guangyu, Lektor ved Institut for Kemi, City University of Hong Kong (CityU) og hans forskerhold har for nylig udviklet phorbiplatin, et anti-cancer prodrug, der kan aktiveres kontrollerbart ved rødt lys. Med sin unikke "on-site" aktiveringsegenskab, det vil effektivt dræbe kræftceller og minimere skader på normalt væv.

Phorbiplatin er et lille-molekyle platin (IV) anti-cancer prodrug. Prodrug er en forbindelse, der først vil være farmakologisk aktiv efter aktivering inde i kroppen. Phorbiplatin er vist at være inert i mørke, men kan aktiveres under laveffekt rødt lys bestråling. "Under kortvarig bestråling med lav intensitet af rødt lys (650 nm, 7 mW/cm ² ) og uden nogen ekstern katalysator, phorbiplatin reduceres til oxaliplatin, et førstelinjes klinisk kemoterapeutisk lægemiddel, samt pyropheophorbid a (PPA), en fotoaktiveringsligand. Begge stoffer er effektive til at dræbe tumorceller, " Dr. Zhu forklarede den kontrollerbare aktiveringsegenskab.

"Phorbiplatin er det første lille molekyle platin (IV) prodrug, der kan aktiveres af et rødt lys, " han tilføjede.

Unik fotoreduktionsmekanisme først opdaget

Tidligere, forskere brugte ultraviolet lys til at aktivere små molekyle platin anti-tumor lægemidler. Imidlertid, ultraviolet lys har dårlig indtrængningsdybde og kan også beskadige celler. Derfor er relaterede eksperimenter endnu ikke blevet udført in vivo. Tværtimod, "rødt lys skader ikke normale celler. Og det har større penetrationsdybde gennem huden for at nå den subkutane tumor, " Dr. Zhu forklarede, om hans valg af rødt lys i denne forskning.

Det tog holdet omkring 3 år at opdage og studere phorbiplatin, som er stilladseret på den molekylære struktur af oxaliplatin, et førstevalgs antitumorlægemiddel, der er meget udbredt til behandling af forskellige kræftformer, såsom tyktarmskræft, mavekræft, og kræft i æggestokkene. Holdet funktionaliserede oxaliplatin med PPA, som er en fotosensibilisator i fotodynamisk terapi og meget følsom over for rødt lys, som den fotoaktive ligand for at opnå phorbiplatin. Under bestråling med lav intensitet af rødt lys, PPA fungerer som et "foto-induceret redox-relæ" til at overføre elektroner fra reduktionsmidler til platin (IV) centret for at lette reduktionsprocessen, og som et resultat, frigivelse af oxaliplatin.

Med henvisning til statistikken fra undersøgelsen, Dr. Zhu sagde, at kun en kort periode med bestråling ville udløse fotoreduktionsmekanismen. På kun 10 minutter, 81 % af phorbiplatin blev hurtigt reduceret til oxaliplatin og PPA. Phorbiplatin aktiveres kontrollerbart af rødt lys på en rumlig og tidsmæssig måde og lover at minimere de bivirkninger, der stammer fra uspecifik aktivering.

Betydeligt forbedret antitumoraktivitet

Holdet undersøgte også phorbiplatins cytotoksicitet til forskellige tumorceller. De fandt, at platinfølsomme (A2780) humane ovariecancerceller behandlet med phorbiplatin under bestråling med rødt lys viste høje fraktioner af døde (68,0%) celler. Sammenlignet med oxaliplatin, phorbiplatin udviste en bemærkelsesværdig evne til at dræbe humane brystkræftceller (MCF-7) med op til 1, 786 gange stigning i fotocytotoksicitet, og en 974-fold stigning for platin-resistente (A2780cisR) humane ovariecancerceller.

I øvrigt, phorbiplatin med bestråling hæmmede tumorvækst signifikant hos mus, med 67 % reduktion i tumorvolumen og 62 % reduktion i tumorvægt sammenlignet med mus behandlet med oxaliplatin, PPA, og endda en blanding af oxaliplatin og PPA. Kropsvægten af ​​musene behandlet med phorbiplatin ændrede sig ikke signifikant, fremhæver dets sikkerhed.

Dr. Zhu understregede, at phorbiplatin er kinetisk stabilt i mørke. I deres toksicitetstest, det indikerede lav toksicitet for de normale humane lungefibroblaster (MRC-5) i mørke. Og for mus behandlet med phorbiplatin under bestråling, deres organer som hjertet, lever, milt, lunger og nyrer var i god stand, yderligere bekræftelse af phorbiplatins sikkerhed, mens der var leverskade i musene behandlet direkte med blandingen af ​​oxaliplatin og PPA under bestråling.

Et vindue til udvikling af fotoaktiverbare prodrugs

Dr. Zhu foreslog, at phorbiplatins kontrollerbare aktiveringsegenskab og overlegne antitumoraktivitet bidrager væsentligt til udviklingen af ​​fotoaktiverbare anti-cancer prodrugs, især platin (IV) prodrugs, der kan aktiveres ved rødt lys, at reducere de negative virkninger og overvinde lægemiddelresistens ved traditionel platin-kemoterapi. Holdet vil arbejde på prækliniske undersøgelser og udføre flere toksicitetstests samt effekttests. Han mente, at på grund af den forbedrede molekylære struktur, "det er lettere for fobriplatin at trænge ind i tumoren og akkumulere, forårsager DNA-skade og til sidst dræber tumoren, "på en måde at overvinde problemer med lægemiddelresistens.