En ny strategi for syntese af komplekse naturlige produkter

Det er lykkedes kemikere fra universitetet i Basel at syntetisere to komplekse naturlige produkter fra gruppen af ​​dithiodiketopiperaziner (DTP'er). For det, de brugte en ny strategi baseret på "CH-bindingsaktivering, ", hvilket resulterer i en kort og højtydende rute. I den seneste udgave af Journal of the American Chemical Society , forskerne beskriver deres nye koncept for den totale syntese af Epicoccin G og Rostratin A.

Visse mikroorganismer, såsom svampe, er en rig kilde til sekundære metabolitter, som har et stort potentiale inden for medicinske anvendelser. Af særlig interesse blandt disse sekundære metabolitter er dithiodiketopiperazinerne (DTP'er), da de besidder en række interessante biologiske aktiviteter, der kunne bruges i udviklingen af ​​nye lægemidler mod malaria eller kræft. Imidlertid, på trods af en omfattende indsats gennem det seneste årti, relativt få samlede synteser af disse molekyler er blevet afsluttet, og det er fortsat et udfordrende mål at opnå de nødvendige mængder til yderligere undersøgelse.

Professor Olivier Baudoin og førsteforfatter Pierre Thesmar fra Institut for Kemi ved Universitetet i Basel er nu lykkedes med udviklingen af ​​en effektiv og skalerbar syntese af to af disse strukturelt udfordrende naturprodukter.

CH-bindingsaktivering som en ny syntetisk strategi

Synteseruten brugt af Basel-teamet anvendte en ny strategi for ringsystemkonstruktionen, der involverede en metode kendt som "C-H-bindingsaktivering, " som i de senere år er blevet et værdifuldt syntetisk værktøj. I dette vigtige trin, to ringe dannes samtidigt ved en dobbelt reaktion, hvor en carbon-hydrogen-binding (C-H-binding) spaltes og en carbon-carbon-binding (C-C-binding) dannes. Denne rute giver effektiv adgang til et fælles mellemprodukt på multigram-mængder fra billige, kommercielt tilgængelige udgangsmaterialer.

Dette mellemprodukt blev derefter konverteret til den første naturlige DTP, Epicoccin G, i yderligere syv trin. Sammenlignet med den tidligere enkelte totale syntese af det samme molekyle, den aktuelle syntese viser 14 trin i stedet for 17, og et meget højere samlet udbytte på 19,6 procent frem for 1,5 procent.

Næste udfordring:Rostratin A

Efter den vellykkede syntese af Epicoccin G, forskerholdet vovede at syntetisere Rostratin A, en relateret naturlig DTP, for første gang og i større skala. Dette molekyle viser en række skræmmende strukturelle elementer, der nødvendiggjorde en betydelig tilpasning af synteseslutspillet. Efter mange eksperimenter, optimering af hvert trin og validering på multigram-mængder, Rostratin A blev syntetiseret på en 500 mg skala. Samlet set, denne samlede syntese blev gennemført i 17 trin og med et højt samlet udbytte på 12,7 procent.

Den nye strategi afslører det høje potentiale af C-H-bindingsaktiveringsmetoden inden for syntese af naturlige produkter. I et næste trin, forskerne sigter mod at syntetisere andre naturlige DTP'er og deres analoger for at udføre mere avancerede undersøgelser og yderligere vurdere det medicinske potentiale.