Ny indsigt i et kræftbeskyttende protein kan guide en ny generation af kræftbehandlinger

I et papir udgivet i Cellerapporter , et team af forskere fra Department of Energy's SLAC National Accelerator Laboratory og Stanford University opdagede unikke egenskaber ved et protein kaldet VISTA, der beskytter kræftceller mod immunsystemangreb. En bedre forståelse af, hvordan dette protein fungerer, kan styre designet af behandlinger, der er målrettet mod disse proteiner, infiltrerer kræftens første forsvarslinje.

Plukker ukrudtet

Menneskekroppen består af billioner af celler, der konstant skabes, ødelagt og erstattet med nye, som græsstrå på en græsplæne. Men når cellerne begynder at vokse og dele sig ukontrollabelt, som irriterende ukrudt, de kan danne en fast masse kaldet en tumor. Hvis kræft, denne tumor kan uddybe sine rødder og sprede sig til andre dele af kroppen.

Løsningen virker ligetil nok. Ligesom man kan luge en have, immunsystemet kan angribe disse syge celler og nappe kræften i opløbet. Men tumorer har et hemmeligt våben:Evnen til at kappe sig selv, ved hjælp af særlige "checkpoint" proteiner såsom VISTA, og maskerede som normalt, sundt græs.

"Når tumorceller opstår, de anerkendes som fremmede og ryddes af immunsystemet via specialiserede celler kendt som T -celler, "siger Jennifer Cochran, professor i bioingeniør ved Stanford University. "Men overflademarkører på cellerne omkring tumoren kendt som 'immunkontrolpunkter' har vist sig at fungere som en slags usynlighedskappe for at beskytte en tumor mod immunsystemgenkendelse og ødelæggelse."

Fjernelse af usynlighedskappen

FDA-godkendte antistoffer, der fjerner denne kappe af usynlighed og frigør immunsystemangreb på tumorer, har vist bemærkelsesværdig kraft ved behandling af en række kræftformer, fordi de tillader immunsystemet at finde og ødelægge kræftceller uden de toksiske virkninger af kemoterapi. Men på grund af mangel på information om, hvordan checkpoint -proteiner fungerer, disse lægemidler er kun effektive for omkring en fjerdedel af patienterne.

I det første, holdet, ledet af Cochran, Possu Huang, professor i bioingeniør ved Stanford, og Nishant Mehta, en Stanford Ph.D. kandidat, i samarbejde med Irimpan Mathews, en forsker ved Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), var i stand til at kortlægge strukturen i VISTA ved høj opløsning, som krævede en kombination af beregningsmæssige og eksperimentelle teknikker.

For bedre at forstå dens struktur, forskerne krystalliserede VISTA -molekyler, målte derefter, hvordan krystallerne diffrakterede røntgenstråler ved en af ​​SSRLs specialiserede strålelinjer. Når forskere analyserede dataene ved hjælp af beregningsværktøjer, mønstrene dannet, da røntgenstrålerne bestrålede krystallerne, tillod dem at kortlægge proteinets form og detaljerede atomstruktur samt dets epitop, den del af molekylet, som immunsystemet kan genkende og målrette mod.

"Denne forskning var kun mulig på grund af samarbejdet mellem eksperter i molekylær teknik, computing protein design og strukturel biologi, "siger Mathews.

Nedbrydning af forsvar

For at følge op på denne forskning, Mehta håber at kunne bruge det, de lærte om strukturen og bindingsområdet i VISTA, til at udvikle lægemidler, der virker mod det og andre checkpoint -proteiner.

"Disse proteiner forhindrer vores immunsystem i at finde og ødelægge kræftcellerne, "Siger Mehta." Indtil nu, forskere havde ikke et detaljeret billede af, hvordan VISTA ser ud på molekylært niveau. Det, vi lærte i denne undersøgelse, er yderst nyttigt til at designe nye lægemidler, fordi det fortæller os, hvilke områder vi skal målrette mod for at blokere checkpoint -proteinets funktion. "