Modificeret kræftlægemiddel effektivt mod multiresistente bakterier

Antibiotika-resistente bakterier er i stigende grad kilden til dødelige infektioner. Et team af forskere fra det tekniske universitet i München (TUM) og Helmholtz-centret for infektionsforskning (HZI) i Braunschweig har nu modificeret et godkendt kræftlægemiddel for at udvikle et aktivt middel mod multiresistente patogener.

Den methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) er kilden til alvorlige og vedvarende infektioner. Nogle stammer er endda resistente over for flere antibiotika. Der er derfor et presserende behov for nye lægemidler, der er effektive mod MRSA-infektioner.

"Den industrielle udvikling af nye antibiotika går i stå og holder ikke trit med spredningen af ​​antibiotikaresistens. Vi har et presserende behov for innovative tilgange til at imødekomme behovet for nye infektionsterapier, der ikke direkte fører til fornyet resistens, " siger prof. Eva Medina, direktør for HZI Infection Immunology Research Group.

Nye antibiotikaudviklingsstrategier

En lovende strategi er at teste den potentielle effekt af godkendte lægemidler på bakterier. "Vores fokus var på en klasse af humane proteiner kaldet kinaser, som har mange inhibitorer til at begynde med, " forklarer studieleder Stephan Sieber, professor i organisk kemi ved TUM.

I denne ånd, forskerne kemisk modificerede den aktive ingrediens sorafenib, et kræftlægemiddel, der er effektivt mod MRSA, for at opnå en stærkere antibiotisk effekt. Dette førte til udviklingen af ​​PK150, et molekyle 10 gange mere effektivt mod MRSA end det oprindelige stof.

Flere angreb forhindrer udvikling af resistens

Det potente nye middel er rettet mod forskellige ukonventionelle strukturer i bakterierne. To mål blev undersøgt mere detaljeret:For det ene, PK150 hæmmer et essentielt protein involveret i bakteriel energimetabolisme. For en anden, det virker på cellevæggen.

I modsætning til tidligere kendte antibiotika som penicillin og methicillin, som forstyrrer cellevægsdannelsen, PK150 virker indirekte. Det slår proteinproduktionen i bakterier i stå. Som resultat, bakterierne frigiver flere proteiner, der kontrollerer cellevægtykkelsen til ydersiden, får cellerne til at briste.

Hos mus, PK150 har vist sig at være effektiv mod MRSA i en række forskellige væv. Mens stafylokokker hurtigt udvikler resistens over for andre antibiotika, forskerne observerede ikke udviklingen af ​​nogen resistens over for PK150.

Effektivitet mod biofilm og persister

Eva Medina og Dr. Katharina Rox, en farmakolog fra Institut for Kemisk Biologi ved HZI, viste, at PK150 har gunstige farmakologiske egenskaber. Det kan indgives som en tablet, for eksempel, og forbliver stabil i kroppen i flere timer. "Som et resultat af de kemiske ændringer i molekylet, PK150 binder ikke længere til humane kinaser, men virker meget specifikt mod bakterielle mål, siger Sieber.

Og PK 150 har en anden fordel:"MRSA-infektioner er meget ofte kroniske, da bakterierne kan blive i dvale. PK150 dræber endda disse, såvel som bakterier beskyttet i biofilm, " siger prof. Dietmar Pieper, leder af HZI-forskningsgruppen "Mikrobielle interaktioner og processer."

I forbindelse med aBACTER-projektet, Prof. Siebers team optimerer nu PK150 yderligere for at gå ind i den kliniske udviklingsfase.

Undersøgelsen er publiceret i Naturkemi .