Kemikere hæmmer et kritisk gear til celleudødelighed

Et af kræftens kendetegn er celleudødelighed. En organisk kemiker fra Northwestern University og hans team har nu udviklet et lovende molekylært værktøj, der målretter og hæmmer et af celleudødeligheds underliggende gear:enzymet telomerase.

Dette enzym findes overudtrykt i cirka 90 % af menneskelige kræftceller og er blevet et vigtigt emne for kræftforskere. Normale celler har genet for telomerase, men det er typisk ikke udtrykt.

"Telomerase er det primære enzym, der tillader kræftceller at leve evigt, sagde Karl A. Scheidt, der ledede forskningen. "Vi ønsker at kortslutte denne udødelighed. Nu har vi designet et første af sin slags lille molekyle, der irreversibelt binder til telomerase, lukke sin aktivitet. Denne mekanisme tilbyder en ny vej til behandling af kræft og forståelse af cellulær aldring."

Scheidt er professor i kemi ved Weinberg College of Arts and Sciences og professor i farmakologi ved Northwestern University Feinberg School of Medicine.

Den store idé til det lille molekyle design kom fra naturen. For et årti siden, Scheidt var fascineret af den biologiske aktivitet af chrolactomycin, som produceres af bakterier og har vist sig at hæmme telomerase.

Scheidt og hans team brugte chrolactomycin som udgangspunkt i designet af deres små molekyler. De producerede mere end 200 forbindelser gennem årene, og den forbindelse, de kalder NU-1, var den mest effektive af de testede. Dens syntese er meget effektiv, tager færre end fem trin.

"NU-1 hæmmer telomerase i modsætning til noget, der kom før det, " sagde Scheidt. "Det gør det ved at danne en kovalent binding. En anden fordel ved NU-1 er, at dens molekylære struktur skal gøre det muligt for forskere at tilføje last, såsom et terapeutisk middel."

Undersøgelsen blev offentliggjort i sidste uge af tidsskriftet ACS Kemisk Biologi .

Alle menneskelige celler har telomerer, korte DNA -sekvenser, der dækker enderne af hver streng af DNA. Deres opgave er at beskytte vores kromosomer og DNA. Når en celle deler sig, telomererne bliver kortere, indtil de ikke længere kan udføre deres arbejde. Naturlig celledød følger.

I modsætning, kræftceller, med deres øgede telomerase -aktivitet, blive udødelig ved at vende den normale telomerforkortningsproces. Enzymet telomerase kopierer telomerer igen og igen, forlænge telomererne. Resultatet er ubegrænset celledeling og udødelighed. De berømte HeLa-celler, isoleret fra livmoderhalskræftvævet i Henrietta Lacks i 1950'erne, deler sig stadig.

Telomerase har været et mål for forskning i kræftterapi i årtier. I 2009, tre videnskabsmænd modtog Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres tidligere forskning i telomerer og telomerase.

Efter at have udviklet deres nye forbindelser, Scheidt og hans team indledte samarbejde med professor Stephen Kron ved University of Chicago og Scott Cohen ved Children's Medical Research Institute i Sydney for at undersøge den ekstra-telomere rolle telomerasehæmning er.

Undersøgelserne fokuserede på, hvordan de nye forbindelser interagerer med telomerase på molekylært niveau, og hvordan telomerasehæmning sensibiliserer celler over for kemoterapier og bestråling. Fra dette arbejde, NU-1 steg til toppen.

"Ved at offentliggøre denne undersøgelse, vi testkører dette udsøgte værktøj for at se, hvad det kan og for at lære mere om telomerase, " sagde Scheidt. "Vi fortsætter også med at gøre det bedre."

Forskningen blev udført i menneskelige celler. De næste skridt, Scheidt sagde, skal lave mere potente forbindelser og undersøge dem i dyremodeller.