Afdækning af nye forhold mellem SLC'er og cytotoksiske lægemidler i humane celler

CeMM Forskere har undersøgt, hvordan solute carriers (SLC'er), en stor familie af membrantransportproteiner, påvirke aktiviteten og styrken af ​​cytotoksiske lægemidler. Deres studie i Naturens kemiske biologi afdækker de fleste undersøgte lægemidlers afhængighed af funktionen af ​​mindst én SLC. Disse resultater kaster nyt lys over transportørernes biologiske roller, og åbne en vej til udvikling af fremtidige præcisionsterapier.

Solute carriers (SLC'er) repræsenterer den største familie af transmembrane transportører i det menneskelige genom, med over 400 medlemmer indrettet i 65 familier. De spiller en nøglerolle i at bestemme cellulær metabolisme og kontrollerer væsentlige fysiologiske funktioner, herunder næringsstofoptagelse, iontransport og affaldsfjernelse. SLC'er er afgørende for at opretholde den stabile indre tilstand af den menneskelige krop (kendt som homeostase), men tilstedeværelsen af ​​genetisk variation (polymorfismer) i SLC'er er forbundet med flere sygdomme, herunder gigt og diabetes, mens genmutationer er forbundet med bogstaveligt talt hundredvis af lidelser, herunder mange metaboliske mangler og forældreløse sygdomme.

Bærere af opløste stoffer har vist sig at fungere som lægemiddelmål, samt udgøre veje til lægemiddelabsorption i specifikke organer. Imidlertid, på trods af årtiers studier, der mangler stadig systematiske undersøgelser af transportør-lægemiddel-forhold i humane celler. At afdække, hvordan bestemte lægemidler trænger ind i menneskeceller, og hvordan cellemetabolismen påvirker dem, er nøglen til at få en bedre forståelse af bivirkninger og begrænsninger ved nuværende lægemidler og dermed udvikle mere effektive lægemiddelterapier i fremtiden.

Udvidelse af en tidligere undersøgelse (Winter et al. Naturens kemiske biologi , 10, s. 768-773, 2014), som afslørede, hvordan en enkelt solut-bærer (SLC35F2) er nødvendig i optagelsen af ​​den cytotoksiske forbindelse YM-155, Giulio Superti-Furga og hans gruppe på CeMM har nu udført en mere systematisk undersøgelse af rollen af ​​opløste stoffer i bestemmelsen af ​​aktiviteten af ​​et stort og forskelligartet sæt af cytotoksiske forbindelser. Deres mål var, hvordan SLC-transportører ville miste eller påvirke aktiviteten af ​​et bestemt lægemiddel, og hvor ofte.

I deres undersøgelse, CeMM-forskere byggede et CRISPR/Cas9-fokuseret bibliotek specifikt målrettet mod 394 opløste bærere og anvendte det til at identificere SLC'er, der påvirker aktiviteten af ​​et panel på 60 kemisk forskellige, for det meste klinisk godkendt, cytotoksiske forbindelser. De fastslog, at ca. 80 % af det screenede lægemiddelsæt viser en afhængighed med mindst én bærer af opløst stof. For yderligere at validere disse resultater, forskerne validerede individuelt en delmængde af SLC-lægemiddelinteraktioner og anvendte optagelsesassays og transkriptomiske tilgange til at undersøge, hvordan nogle af SLC'erne påvirkede lægemiddeloptagelse og aktivitet. "Brugen af ​​en skræddersyet, SLC-fokuseret bibliotek var medvirkende til at give os mulighed for at screene et stort antal forbindelser, afslører hundredvis af SLC-lægemiddelsammenslutninger og giver mange nye indsigter i SLC-biologi og lægemiddelmekanismer, " siger Enrico Girardi, CeMM senior postdoc og første forfatter af undersøgelsen.

Nærværende undersøgelse er resultatet af et tværfagligt samarbejde med forskere fra University of Vienna Pharmacoinformatics Research Group af Gerhard Ecker samt gruppen af ​​Stefan Kubicek ved CeMM. Det giver ikke kun et stærkt valideret argument for at demonstrere kravet om opløste stoffer i cellulær optagelse og lægemiddelaktivitet, men også et eksperimentelt valideret sæt af SLC-lægemiddelforeninger for flere klinisk relevante forbindelser. Beviserne fra CeMM-forskere åbner en vej til yderligere undersøgelser af de genetiske determinanter for lægemiddelaktivitet og især optagelse i menneskelige celler.

"Denne undersøgelse rejser stærk tvivl om, at den generelt accepterede idé om, at de fleste lægemidler kan trænge ind i celler ved blot at diffundere gennem dens membran, er korrekt og fremhæver det stadig mere værdsatte behov for systematisk at studere de biologiske roller af opløste bærere, " siger Giulio Superti-Furga, CeMM videnskabelig direktør og sidste forfatter af undersøgelsen. At få yderligere indsigt i, hvordan transportørerne påvirker optagelsen og aktiviteten af ​​lægemidler i tumorer og væv, gør det muligt for forskere at forudsige og modvirke resistensmekanismer for at designe de mest effektive præcisionsterapier. Desuden, forstå forholdet mellem udtryk for SLC'er, cellulær/organismel metabolisme og ernæring vil sandsynligvis åbne mulighed for nye terapeutiske veje i fremtiden.