Ny tilgang driver bakterier til at producere potentielt antibiotika, antiparasitære forbindelser

Forskere har udviklet en metode til at anspore produktionen af ​​nye antibiotika eller antiparasitære forbindelser, der gemmer sig i genomerne af actinobakterier, som er kilden til lægemidler såsom actinomycin og streptomycin og er kendt for at rumme andre uudnyttede kemiske rigdomme. Forskerne rapporterer deres resultater i tidsskriftet eLife .

Forskerne ønskede at overvinde et årtier gammelt problem, der konfronterer dem, der håber på at studere og gøre brug af det utallige antibiotikum, svampedræbende og antiparasitære forbindelser, som bakterier kan producere, sagde Satish Nair, en professor i biokemi ved University of Illinois i Urbana-Champaign, der ledede forskningen.

"Under laboratorieforhold, bakterier laver ikke det antal molekyler, de har evnen til at lave, " sagde han. "Og det er fordi mange er reguleret af små molekyle hormoner, der ikke produceres, medmindre bakterierne er truet."

Nair og hans kolleger ønskede at bestemme, hvordan sådanne hormoner påvirker produktionen af ​​antibiotika i actinobakterier. Ved at udsætte deres bakterier for det rigtige hormon eller kombination af hormoner, forskerne håber at anspore mikroberne til at producere nye forbindelser, der er medicinsk nyttige.

Holdet fokuserede på avenolide, et hormon, der er mere kemisk stabilt end et, der er brugt i tidligere undersøgelser af bakterielle hormoner. Avenolide regulerer produktionen af ​​en antiparasitisk forbindelse kendt som avermectin i en jordmikrobe. En kemisk modificeret version af denne forbindelse, ivermectin, bruges som behandling for flodblindhed, en sygdom, der overføres af fluer, der blindede millioner af mennesker, mest i Afrika syd for Sahara, før lægemidlet blev udviklet.

Til den nye undersøgelse, kemistuderende Iti Kapoor udviklede en mere strømlinet proces til at syntetisere avenolid i laboratoriet, end der tidligere var tilgængelig. Dette gjorde det muligt for holdet at studere hormonets interaktioner med dets receptor både i og uden for bakterieceller.

"Ved at bruge en metode kaldet røntgenkrystallografi, Iti og biokemistuderende Philip Olivares var i stand til at bestemme, hvordan hormonet binder til dets receptor, og hvordan receptoren binder til DNA'et i fravær af hormoner, " sagde Nair. "Typisk, disse receptorer sidder på genomet, og de fungerer grundlæggende som bremser."

Forskerne opdagede, at når hormonet binder sig til det, receptoren mister sin evne til at klamre sig til DNA. Dette slår bremserne fra, giver organismen mulighed for at udskille defensive forbindelser som antibiotika.

At vide, hvilke regioner af receptoren, der er involveret i bindingen til hormonet og til DNA'et, gjorde det muligt for teamet at scanne genomerne fra snesevis af actinobakterier for at finde sekvenser, der havde de rigtige egenskaber til at binde til deres receptor eller til lignende receptorer. denne proces, kaldet genom mining, gjorde det muligt for holdet at identificere 90 actinobakterier, der ser ud til at være reguleret af avenolid eller andre hormoner i samme klasse.

"Vores langsigtede projekt er at tage de 90 bakterier, dyrke dem op i laboratoriet, tilføje kemisk syntetiserede hormoner til dem og se, hvilke nye molekyler der bliver produceret, " sagde Nair. "Det smukke ved vores tilgang er, at vi nu kan få bakterierne til at producere store mængder molekyler, som vi normalt ikke ville være i stand til at lave i laboratoriet."