Mod forbedret sårheling:Kemisk syntese af et trefoil faktor peptid

Den fascinerende familie af trefoil faktor peptider bringer håb til både forskning og industri om at forbedre behandlingen af ​​kroniske lidelser såsom Crohns sygdom. For første gang, et hold ledet af ERC-prismodtageren Markus Muttenthaler fra det kemiske fakultet ved Wiens Universitet lykkedes med syntesen og foldningen af ​​peptidet TFF1, en nøglespiller inden for slimhindebeskyttelse og reparation. Kemisk syntese af disse gastrointestinale peptider er et vigtigt skridt hen imod en bedre forståelse af deres virkemåde og terapeutiske potentiale. Undersøgelsen blev offentliggjort i Kemisk kommunikation .

De tre kendte humane trefoil faktor familie peptider TFF1, TFF2, og TFF3 produceres hovedsageligt af mave-tarmslimhinden. Opkaldt efter deres trefoil-lignende foldede struktur, molekylerne giver klinisk spændende egenskaber. Undersøgelser viste, at disse peptider produceres lokalt for at bekæmpe betændelse og skader i mave-tarmkanalen ved at fremskynde sårheling. Derfor, de har et betydeligt terapeutisk potentiale for mave-tarm- og andre slimhindelidelser såsom tørre øjensygdomme og astma, som forskerne udtaler i en yderligere oversigtsartikel publiceret i ACS farmakologi og translationel videnskab .

Lokale effekter

"Til dato, der er to orale peptidterapier mod sygdomme som irritabel tyktarm på markedet, " siger lægekemikeren Muttenthaler. "På grund af den relativt store størrelse af molekylerne, de bliver ikke absorberet gennem mave-tarmvæggen i blodbanen, og kan derfor kun virke lokalt i mave-tarmkanalen uden større bivirkninger."

Trefoil-faktorfamilien er "et væsentligt udgangspunkt for nye terapeutiske strategier til behandling af kroniske sygdomme, der forbliver uhelbredelige, " forklarer Muttenthaler, der leder forskergrupper ved Institut for Biologisk Kemi ved University of Vienna og ved University of Queensland i Brisbane. Undersøgelserne udføres i forbindelse med Muttenthalers ERC Starting Grant-projekt, som har til formål at afsløre mekanismerne for sårheling i mave-tarmkanalen. "Baseret på den kemiske syntese af TFF-peptiderne, vi kan nu finde svar på grundlæggende spørgsmål, som vi ikke var i stand til at tackle før."

TFF1 fungerer som homodimer

I deres undersøgelse, forskerne præsenterer den kemiske syntese af TFF1 og dens homodimer, et molekyle, der omfatter to TFF1-underenheder. Kun i sin homodimere form var TFF1 i stand til at interagere med muciner, de vigtigste strukturelle bestanddele i mave-tarmkanalen, som fremskynder lukningen af ​​slimhindebarrieren og dens helingsproces.

Med en længde på 60 aminosyrer, konventionelle tilgange var ikke anvendelige til syntesen af ​​TFF1. Forskerne udviklede en ny metode til at syntetisere peptidet i to fragmenter og samle dem efterfølgende. Den anden udfordring, som forskerne skulle overvinde, var at folde TFF1 korrekt ved at vælge fra et væld af muligheder. Korrekt foldning blev derefter bekræftet gennem strukturel analyse, og TFF1-homodimeren blev vist at interagere med maveslimhinden. Muttenthaler og hans team arbejder nu på den kemiske syntese af de to andre medlemmer af trefoil-faktorfamilien, TFF3 og den mere udfordrende TFF2, som er længere og mere kompleks med sine 106 aminosyrer og 7 disulfidbindinger.

Nye muligheder for molekylært design

Den kemiske syntese af TFF1 er en milepæl for feltet, da det giver flere muligheder for at modificere denne peptidklasse. Til dato, rekombinant ekspression var den eneste måde at producere disse molekyler på. "Derfor, deres design var begrænset til de 20 naturlige aminosyrer. Kemisk syntese gør os nu i stand til at designe avancerede TFF1-prober til at studere deres virkningsmekanismer eller for at optimere TFF1 til dets terapeutiske anvendelser, " forklarer Muttenthaler.

Molekylære prober er essentielle for en bedre forståelse af TFF1 og dens virkemåde. Visse vedhæftninger såsom fluorescerende molekyler eller andre reporter-tags kan hjælpe med at studere TFF1-interaktioner med dets målproteiner eller -receptorer. Andre modifikationer kunne anvendes til yderligere at forbedre stabiliteten af ​​peptiderne og deres lægemiddellignende egenskaber til en mere effektiv terapeutisk anvendelse.