Dyb læring giver lægemiddeldesign et løft

Når du tager medicin, du vil vide præcis, hvad den gør. Farmaceutiske virksomheder gennemgår omfattende tests for at sikre, at du gør det.

Med en ny deep learning-baseret teknik skabt på Rice University's Brown School of Engineering, de kan snart få bedre styr på, hvordan lægemidler under udvikling vil fungere i den menneskelige krop.

Computerforskeren Lydia Kavrakis rislaboratorium har introduceret Metabolite Translator, et beregningsværktøj, der forudsiger metabolitter, produkterne af interaktioner mellem små molekyler som lægemidler og enzymer.

Rice-forskerne udnytter deep-learning-metoder og tilgængeligheden af ​​massive reaktionsdatasæt til at give udviklere et bredt billede af, hvad et lægemiddel vil gøre. Metoden er ubegrænset af regler, som virksomheder bruger til at bestemme metaboliske reaktioner, åbne en vej til nye opdagelser.

"Når du forsøger at afgøre, om en forbindelse er et potentielt lægemiddel, du skal tjekke for toksicitet, " sagde Kavraki. "Du vil bekræfte, at den gør, hvad den skal, men du vil også gerne vide, hvad der ellers kan ske."

Kavrakis forskning, hovedforfatter og kandidatstuderende Eleni Litsa og Rice-alumnen Payel Das fra IBM's Thomas J. Watson Research Center, er detaljeret i Royal Society of Chemistry-tidsskriftet Kemisk Videnskab.

Forskerne trænede Metabolite Translator til at forudsige metabolitter gennem ethvert enzym, men målte dens succes mod de eksisterende regelbaserede metoder, der er fokuseret på enzymerne i leveren. Disse enzymer er ansvarlige for at afgifte og eliminere xenobiotika, som stoffer, pesticider og forurenende stoffer. Imidlertid, metabolitter kan også dannes gennem andre enzymer.

"Vores kroppe er netværk af kemiske reaktioner, " sagde Litsa. "De har enzymer, der virker på kemikalier og kan bryde eller danne bindinger, der ændrer deres strukturer til noget, der kunne være giftigt, eller forårsage andre komplikationer. Eksisterende metoder fokuserer på leveren, fordi de fleste xenobiotiske forbindelser metaboliseres der. Med vores arbejde, vi forsøger at fange menneskets stofskifte generelt.

"Sikkerheden af ​​et lægemiddel afhænger ikke kun af selve lægemidlet, men også af de metabolitter, der kan dannes, når lægemidlet behandles i kroppen, " sagde Litsa.

Fremkomsten af ​​maskinlæringsarkitekturer, der opererer på strukturerede data, såsom kemiske molekyler, gøre arbejdet muligt, hun sagde. Transformer blev introduceret i 2017 som en sekvensoversættelsesmetode, der har fundet bred anvendelse i sprogoversættelse.

Metabolite Translator er baseret på SMILES (for "simplified molecular-input line-entry system"), en notationsmetode, der bruger almindelig tekst frem for diagrammer til at repræsentere kemiske molekyler.

"Det, vi laver, er præcis det samme som at oversætte et sprog, gerne engelsk til tysk, " sagde Litsa.

På grund af manglen på eksperimentelle data, laboratoriet brugte transfer learning til at udvikle Metabolite Translator. De fortrænede først en Transformer-model på 900, 000 kendte kemiske reaktioner og derefter finjusteret det med data om menneskelige metaboliske transformationer.

Forskerne sammenlignede Metabolite Translator-resultater med resultaterne fra adskillige andre prædiktive teknikker ved at analysere kendte SMILES-sekvenser af 65 lægemidler og 179 metaboliserende enzymer. Selvom Metabolite Translator blev trænet i et generelt datasæt, der ikke var specifikt for lægemidler, det udførte såvel som almindeligt anvendte regelbaserede metoder, der er blevet specifikt udviklet til narkotika. Men den identificerede også enzymer, der ikke almindeligvis er involveret i stofskifte og ikke blev fundet ved eksisterende metoder.

"Vi har et system, der kan forudsige lige så godt med regelbaserede systemer, og vi har ikke sat nogen regler i vores system, der kræver manuelt arbejde og ekspertviden, " sagde Kavraki. "Ved at bruge en maskinlæringsbaseret metode, vi træner et system til at forstå menneskets stofskifte uden behov for eksplicit at indkode denne viden i form af regler. Dette arbejde ville ikke have været muligt for to år siden."

Kavraki er Noah Harding-professor i datalogi, professor i bioteknik, maskinteknik og elektro- og computerteknik og direktør for Rices Ken Kennedy Institute. Rice University og Cancer Prevention and Research Institute of Texas støttede forskningen.