Kemikere udvikler rammer for at muliggøre effektiv syntese af informationstætte molekyler

Et team ledet af forskere ved Scripps Research har udviklet en teoretisk tilgang, der kan lette processen med at gøre meget kompleks, kompakte molekyler.

Sådanne molekyler findes ofte i planter og andre organismer, og mange betragtes som ønskelige udgangspunkt for udvikling af potentielle nye lægemidler. Men de har også en tendens til at være meget udfordrende for kemikere at konstruere og ændre i laboratoriet - en proces kaldet syntese.

Teamet brugte computermodellering og en teoretisk ramme centreret om begrebet "informationstæthed" til at belyse kemiprincipper, der ligger til grund for deres skelsættende 2019 -syntese af molekylet bilobalid, som produceres i bladene på ginkgo -træet, Ginkgo biloba. Bilobalid er et særligt komplekst og kompakt molekyle, der har vist løfte som et potentielt neurologisk eller psykiatrisk lægemiddel.

Forskerne mener, at de teoretiske frugter af deres nye undersøgelse, offentliggjort i Journal of the American Chemical Society , vil gøre det muligt for kemikere at udtænke mere effektive synteser af sådanne udfordrende naturlige molekyler - potentielt åbne en ny verden af ​​kraftigt bioaktive forbindelser til udvikling til medicin og andre produkter.

"Da vi oprindeligt opnåede vores syntese af bilobalid, vi fulgte i det væsentlige vores intuition, men i denne nye undersøgelse gravede vi ned for at forstå, hvordan kemien rent faktisk fungerer og udviklede principper, som vi tror kan anvendes på andre udfordringer inden for organisk syntese, "siger Ryan Shenvi, Ph.d., en professor i kemi ved Scripps Research og seniorforfatteren af ​​undersøgelsen.

Oprettelse af en værdifuld naturlig forbindelse

Bilobalid - som udviklede sig i ginkgo -træet, sandsynligvis vil beskytte sine blade mod insekter-blokerer en insektnervecellereceptor kaldet RDL. Det faktum, at molekylet dræber insekter, men alligevel virker ret sikkert hos pattedyr og hurtigt forsvinder i miljøet, har tiltrukket interesse for sikker plantebeskyttelse.

Bilobalide har et stærkt løfte om medicinsk brug, med bevis for, at det er relativt sikkert for mennesker. Det blokerer humane hjernecelle-receptorer kaldet GABAA-receptorer, som er evolutionære fætre til insekt -RDL -receptorer. En spændende undersøgelse fra 2007 viste, at forbindelsen kunne vende kognitive og hukommelsesunderskud hos mus med en neurologisk tilstand, der modellerer humant Downs syndrom, mens andre undersøgelser har antydet, at det kan beskytte hjerneceller mod visse former for skade.

Selvom naturligt bilobalid syntetiseres af specialiserede enzymer i ginkgo -træets celler, kemikere vil gerne kunne klare det i laboratoriet med teknikker til organisk kemi. På denne måde, de kunne få store mængder af forbindelsen og ændre den for at undersøge og optimere dens egenskaber.

Men syntesen af ​​bilobalid har altid været en stor udfordring for forskere, fordi molekylet pakker et relativt komplekst sæt atomer - herunder otte reaktive iltstoffer - ind i en ulige og meget kompakt kemisk struktur. Hvis de kunne overvinde den udfordring, kemikere ville have en måde at lave molekyler af potentielt enorm værdi.

"Når du har kompleksitet, der er kondenseret i det omfang, du begynder at se interessante nye ejendomme, "Siger Shenvi.

'Informationstæthed' bringer dyb forståelse

I undersøgelsen, Shenvi og hans kolleger vurderede deres 11-trins syntese af bilobalid, opnået i 2019, samt to længere bilobalidsynteser, der tidligere var blevet offentliggjort.

Ved hjælp af beregningsmodellering fra samarbejdspartner Kendall Houk, Ph.d., Saul Winstein Distinguished Research Chair in Organic Chemistry ved UCLA, og en formel teori om "molekylært informationsindhold" udgivet i 2016 af den tyske forsker Thomas Böttcher, de udviklede et begreb om "informationstæthed" - i det væsentlige, kompleksitet divideret med molekylær volumen - og bruges til at analysere bilobalidsynteserne.

Deres analyse viste, at bilobalid, endda sammenlignet med andre naturligt afledte, kompakte og biologisk aktive molekyler, har en meget høj informationstæthed, og at dets informationsindhold hovedsageligt kommer fra dets iltatomer og asymmetriske kulstofstamme.

Arbejdet afslørede, at Shenvi-laboratoriets syntese af bilobalid var effektiv på grund af fragmentkobling-fusionering af allerede komplekse oxygenholdige molekyler-og derefter foretage omhyggelige ændringer for at overvinde systemets usædvanlige nye egenskaber.

De kemiprincipper, teamet udviklede, giver mening om deres bilobalidsyntese og dens større effektivitet i forhold til tidligere synteser, men kan også anvendes på mange andre uløste problemer, der involverer syntese af naturlige molekyler, siger forskerne.

Som en del af arbejdet, medforfatter Stefano Forli, Ph.d., skrev et computerscript i Python -kodningssproget for at automatisere beregningen af ​​molekylær information, som ellers kan være besværlige, med en hastighed på mere end 100, 000 molekyler pr. Minut. (Scriptet kan downloades.) Forli er adjunkt i Scripps Researchs afdeling for integrativ struktur- og beregningsbiologi.

Samarbejdende efterforsker Marisa Roberto, Ph.d., professor i Institut for Molekylær Medicin ved Scripps Research, studerede aktiviteten af ​​bilobalid og et andet informationstæt molekyle, jiadifenolid, som Shenvis team også for nylig syntetiserede. I gnaverundersøgelser, hun fandt ud af, at både bilobalid og jiadifenolid viste løfte som relativt kraftige og sikre GABAA -blokkere, hvilket tyder på potentialet for at blive oversat til lægemidler til psykiatriske tilstande, der involverer unormal GABAA -aktivitet.

"GABA -systemet er dramatisk ændret i neuropsykiatriske lidelser som alkoholisme og andre former for afhængighed, for hvilken en eller begge af disse forbindelser en dag kan vise sig nyttige, "Siger Roberto.