Når aktivt stof og målprotein omfavner hinanden

Mange lægemidler mod kræft blokerer signaler i kræftceller, der hjælper degenererede celler til at formere sig ukontrollabelt og løsne sig fra væv. For eksempel, blokering af signalproteinet FAK, en såkaldt kinase, får brystkræftceller til at blive mindre mobile og dermed mindre tilbøjelige til at metastasere. Problemet er, at når FAK blokeres af en hæmmer, det nært beslægtede signalprotein PYK2 bliver meget mere aktivt og overtager dermed nogle af FAKs opgaver. Det ideelle ville derfor være en hæmmer, der hæmmer både FAK og PYK2 på samme måde så længe som muligt.

Et internationalt team ledet af lægemiddelkemikeren Prof. Stefan Knapp fra Goethe University har undersøgt en række specielt syntetiserede FAK -hæmmere. Alle inhibitorer bundet til FAK -proteinet med omtrent samme hastighed. Imidlertid, de var forskellige i bindingsvarigheden:Den mest effektive inhibitor forblev bundet til FAK -signalproteinet længst.

Ved hjælp af strukturelle og molekylærbiologiske analyser samt computersimuleringer, forskergruppen opdagede, at binding af hæmmere, der forbliver i FAK -bindingslommen i lang tid, fremkalder en strukturel ændring. Dermed, ved binding af disse hæmmere, FAK ændrer form og danner en specifik, vandafvisende struktur på kontaktsteder med inhibitoren, kan sammenlignes med en intim omfavnelse.

Det nært beslægtede protein PYK2, på den anden side, forblev forholdsvis stiv, og selvom den mest effektive FAK -hæmmer også blokerede PYK2, dens virkning var signifikant svagere på grund af hurtigt dissociering af inhibitorer fra bindingsstedet. Interessant nok, computersimuleringer var i stand til at forudsige bindingskinetikken meget godt, tilvejebringelse af en metode til nøjagtig simulering af lægemiddeldissociationshastigheder til fremtidig optimering af lægemiddelkandidater.

Stefan Knapp forklarer, "Fordi vi nu har en bedre forståelse af de molekylære mekanismer ved interaktionen mellem potente inhibitorer af disse to kinaser, Vi håber at kunne bruge computersimuleringer til bedre at forudsige lægemiddeltid for hæmmere og lægemiddelkandidater i fremtiden. Indtil nu, lidt opmærksomhed er blevet lagt på de kinetiske egenskaber ved lægemiddelbinding. Imidlertid, denne egenskab er nu fremstået som en vigtig parameter for udviklingen af ​​mere effektive lægemidler, der er designet til at hæmme deres målproteiner - som i tilfældet med FAK og PYK2 - ikke kun kraftigt, men også i lang tid. "