Glykaner er afgørende for COVID-19-infektion

En forskergruppe ved RIKEN Center for Computational Science (R-CCS) har fundet ud af, at glykaner – sukkermolekyler – spiller en vigtig rolle i de strukturelle ændringer, der finder sted, når virusset, der forårsager COVID-19, invaderer menneskelige celler. Deres opdagelse, som var baseret på supercomputer-baserede simuleringer, kunne bidrage til det molekylære design af lægemidler til forebyggelse og behandling af COVID-19. Forskningen blev offentliggjort i Biofysisk tidsskrift .

Når SARS-CoV-2 - coronavirussen, der forårsager COVID-19 - invaderer en menneskelig celle, et spidsprotein på overfladen binder sig til et enzym kaldet ACE2 på cellens overflade. Spikeproteinet består af tre polypeptidkæder, og glykaner - sukkermolekyler - er knyttet til overfladen af ​​proteinet. Selvom disse glycaner menes at blive brugt til at give proteinerne mulighed for at genkende hinanden, det menes også, at vira bruger dem til at undgå angreb af antistoffer.

Strukturelle analyser har vist, at spidsproteinerne i SARS-CoV-2 har ned- og op-formede strukturer. Disse analyser har fremmet vores forståelse af den tredimensionelle struktur af spidsproteinerne, men den detaljerede molekylære struktur af de stærkt fluktuerende glykaner er stadig ikke forstået, og faktisk er glykanernes rolle i processen med celleinvasion stadig uklar.

For at få en bedre forståelse af deres rolle, forskerholdet ledet af Yuji Sugita fra R-CCS udførte molekylær dynamiksimuleringer for proteinernes ned- og opformede strukturer, ved hjælp af to supercomputere - Fugaku ved R-CCS og Oakforest-PACS ved University of Tokyo. Ved at bruge disse kraftfulde maskiner, de udførte molekylær dynamik-simuleringer af spidsproteinerne på en tidsskala på 1 mikrosekund (en milliontedel af et sekund).

Ud fra beregningerne, de var i stand til at identificere specifikke glycan-bundne aminosyrer i spikeproteinet, der spiller en vigtig rolle i stabiliseringen af ​​strukturen af ​​det receptorbindingsdomæne. Deres resultater antydede, at den konformationelle ændring af Up-form strukturen er drevet af elektrostatisk frastødning mellem domænerne, og at glycaner, som stabiliserer Down-form-strukturen, løsnes og erstattes af andre glycaner, efter at domænerne er fortrængt. Undersøgelsen gav således ny indsigt i, hvordan glycaner hjælper med at stabilisere den dynamiske struktur af proteiner.

Ifølge Sugita, "Vi er nødt til at udvikle bedre forebyggende og terapeutiske midler for at bringe pandemien til ophør. Det ville være meget nyttigt at være i stand til at designe lægemidler under hensyntagen til de strukturelle ændringer af spidsproteiner, ved at stabilisere Down-formen eller hæmme ændringen til Up-formen, for eksempel."

"Forskningsprojekter som dette, " tilføjer han, "vis os, hvordan den nye generation af kraftfulde supercomputere vil give os mulighed for at få ny indsigt i mange fænomener ved at udføre simuleringer på et detaljeringsniveau, som ville have været umuligt tidligere."