Ny kemi gør forbedringer af magiske lægemidler lettere

I det sidste årti, videnskabsfolk opdagede en finurlighed af lægemiddelkemi:Hvis du tilføjer et enkelt stof med en enkelt kulstof til en medicin, det kan gøre lægemidlet mere potent, mindre giftig, eller mere stabil.

Tilføjelse af denne en-carbon methylgruppe forbedrer lægemidler ofte nok, det opnåede udtrykket den "magiske methyl" effekt. På trods af enkelheden i dette koncept, det er ikke let at tilføje en methylgruppe til et lægemiddel. Det kan kræve skrappe kemikalier, bruge vanskelige forhold, eller involvere at forberede et modificeret lægemiddel fra bunden.

Men i ny forskning, kemikere fra University of Wisconsin-Madison og medicinalfirmaet Merck afslører en ligetil, fleksibel ny måde at tilføje den methylgruppe til en række simple og komplekse molekyler. Over tusindvis af miniatureeksperimenter, forskerne opdagede, at når den blev aktiveret af blåt lys, den rigtige blanding af kemikalier kan opnå tilsætning ved stuetemperatur, tilbyder en væsentlig forbedring af processen.

Lægemiddeludviklere kunne bruge teknikken til at teste, om en lægemiddelkandidat kunne forbedres med en ny methylgruppe, potentielt sparer ellers lovende stoffer fra skraldespanden. Forskerne offentliggjorde deres resultater i tidsskriftet Videnskab .

Tit, nye lægemidler fejler, fordi kun én egenskab ikke er helt god nok til den virkelige verden. Måske holder det ikke længe nok i kroppen, for eksempel.

"Det er typisk på det stadie, hvor hvis du kan erstatte et hydrogenatom med en methylgruppe, det løser måske bare det sidste problem, der får det til målstregen, "siger studieforfatteren Aristidis Vasilopoulos, som fuldførte arbejdet, mens han var doktorand i Shannon Stahls laboratorium på UW-Madison. "Denne nye reaktion er generel nok og enkel nok, du kan bare tage en af ​​disse lægemiddelforbindelser, der sidder fast lige før målstregen og prøve det og se, om det vil forbedre de egenskaber, der er vigtige. "

Bindingerne mellem kulstof- og brintatomer er typisk meget stabile, hvilket gør dem modstandsdygtige over for rekombination på nye måder. Så, tilføjelse af en carbonbaseret methylgruppe til den carbonbaserede rygrad i et lægemiddel kræver en eller anden måde at energisere de involverede atomer på.

Der er et par afprøvede måder at tilføje energi til en kemisk reaktion. Den ene er at starte med højenergimaterialer. En anden er at tilføje lys. Vasilopoulos prøvede begge dele. Over omkring 1, 000 subtilt forskellige eksperimenter på Merck -laboratoriet i New Jersey, han arbejdede med reaktive forbindelser kendt som peroxider, som tjente som en kilde til højenergi-methylgrupper, og forskellige blå- og violet-lysabsorberende kemikalier. Ingen af ​​disse eksperimenter fungerede særlig godt.

"Jeg kom tilbage til Madison for at prøve nogle af de eksperimenter, jeg havde lavet igen, "siger Vasilopoulos. Han faldt derefter over et lysfølsomt kemikalie, han endnu ikke havde prøvet." Og det var den, der gav mig 'eureka'-resultatet. "

Det viser sig, at det serendipitøse molekyle hjælper med at overføre energi fra lys til peroxid, deler det i to. Det ødelagte peroxid producerer derefter en methylenergruppe med høj energi og et lægemiddelmolekyle med høj energi, både som forbindelser kaldet radikaler. Radikale er som kemiske lyn – de søger et mål og sprænger det med energi.

Når disse to radikaler finder hinanden, nogle gange kombinerer de og producerer det eftertragtede methylerede produkt. Ved at justere reaktionsbetingelserne, kemikerne kan balancere disse to forbindelser for at maksimere udbyttet af det endelige produkt.

Men, som lyn, radikale er svære at kontrollere og finder ikke altid hinanden. Så, i en anden række eksperimenter, Vasilopoulos fandt ud af, at et andet stof - en katalysator med et nikkelatom - kunne bruges som skabelon til at bringe de to radikale molekyler sammen på en mere forudsigelig måde for at fremstille det ønskede produkt.

I flere proof-of-concept eksperimenter, metoden tilføjede en methylgruppe til et mangfoldigt udvalg af molekyler med effektiviteter fra 28% til 61%.

"De substrater, vi brugte, spænder fra tidlige byggesten, der kan være en simpel struktur, der kan omdannes til et lægemiddel, helt op til indtagelige markedsførte lægemidler, "siger Vasilopoulos, som nu er seniorforsker ved medicinalvirksomheden AbbVie i Chicago.

At dirigere, hvor methylgruppen vil lande på en kemisk rygrad, er en anden udfordring. Kemikerne fandt ud af, at tilsætning af en syre til reaktionsblandingen gav dem en vis kontrol over, hvor methylen endte. Syren gør nogle steder i nærheden af ​​nitrogenatomer mindre gunstige, hvilket gør det mere sandsynligt, at methylgruppen binder sig til den næstbedste placering. Mange lægemiddelforbindelser har sådanne nitrogenatomer, gør denne strategi nyttig til at modificere lægemidler på en kontrolleret måde.

"Jeg gav dette projekt en ubetydelig chance for succes, da Aris første gang foreslog det til mig, "siger Stahl." Nu da han trak den af, det virker rimeligt at kalde det 'magisk methylering'."