Borindsættelse i alkyletherbindinger via zink/nikkel -tandemkatalyse

Carbon-oxygen (C-O) bindingen i alkylethere kan spaltes ved hjælp af milde metoder til at forenkle kemiske synteser ved at udarbejde robuste, let tilgængelige forstadier. I en ny rapport nu Videnskab , Hairong Lyu og et forskerhold i kemi ved University of Chicago og University of Pittsburgh, USA detaljerede, hvordan dibromoraner reagerede med alkylethere i nærvær af en nikkel (Ni) katalysator og zinkreduktant for at indsætte bor i C-O-bindingen. Den efterfølgende reaktivitet påvirkede oxygen-til-nitrogen substitutionen for at strømline fremstillingen af ​​bioaktive forbindelser mere bredt. Ved hjælp af mekanistiske undersøgelser, holdet afslørede en spaltnings-derefter-rebound-vej via zink/nikkel-tandemkatalyse.

Ether grupper

Eterdele findes almindeligvis i råstoffer og fine kemikalier; for eksempel, cykliske etere er udbredt i en række biologisk vigtige molekyler, herunder lægemidler, landbrugskemikalier og naturprodukter. Ethers fungerer også som effektive strukturelle linkere til at beskytte grupper i organisk syntese på grund af deres høje kemiske stabilitet over for syrer, baser, reduktanter og oxidanter. En mild metode, der direkte redigerer en del ved at udskifte oxygenet eller indsætte et mellemliggende atom i C-O-bindingen, kan bekvemt introducere en ny funktionel gruppe i et eksisterende stillads i et strategisk vigtigt trin. Kemikere kan bruge robuste etere som surrogater for mere følsomme kemiske grupper, der kan installeres senere. Lyu et al. blev inspireret af de seneste fremskridt inden for borylenkemi til at funktionalisere etherbindinger ved at indsætte en aktiv borylenart.

Spaltning af alkyletherbindinger

Konventionelt, alkyletherbindinger kan spaltes under barske og stærkt sure betingelser. For at etablere en praktisk metode i dette arbejde, Lyu et al. søgt at undgå stærke reduktanter, dyre katalysatorer og tvungen reaktionsbetingelser. Undersøgelsen begyndte derfor med 2, 3-dihydrobenzofuran som model-ether-understat og dibromomesitylboran (MesBBr ₂ ) som borreagens. Den omfangsrige gruppe forhindrede dimerisering af reducerede borarter for at øge stabiliteten af ​​bor-indsættelsesproduktet til isolering. Den kombinerede nikkelkatalysator og zinkpulver var mest effektive. Teamet opnåede i sidste ende det ønskede borindsætningsprodukt 2H-benzoxaborin (mærket 3a) med 90% udbytte i toluenopløsning ved 60 grader Celsius. Reaktionsvejen var stærkt anderledes; de brugte et luftstabilt tetraedrisk Ni (II) -kompleks forkortet (Cat 1-molekyle) og bekræftede dets struktur ved hjælp af røntgenkrystallografi for at fremhæve dets overlegenhed over for andre Ni-forkatalysatorer eller andre metaller. I fravær af Cat1, de noterede mindre end 1 procent udbytte af 2H-benzoxaborin og et ringåbnende alkylbromid-mellemprodukt (forkortet som 4a) til dannelse i højt udbytte. Andre nikkelkomplekser gav også det ønskede produkt, om end i meget lavere udbytte. Lyu et al. bemærkede lignende effektivitet ved anvendelse af en in situ -genereret nikkelkatalysator (forkortet som L1). I betragtning af nikkelkatalysatorens kritiske rolle, holdet undersøgte også andre nitrogenbaserede ligander. Monodentatliganderne virkede bedre end bidentate ligander (mærket L1 til L7 og sammenlignet med L8 til L12). For eksempel, 3-methylpyridin (L5) udviste lidt lavere reaktivitet, mens de fleste andre monopyridiner (L2, L3, L4 og L6) samt oxazolin (forkortet L7) var forholdsvis mindre effektive. De brugte også zinkpulver som en vigtig katalysator og bemærkede udviklingen af ​​bor-indsættelsesreaktionen ved en lav reaktionshastighed ved stuetemperatur.

Lyu et al. undersøgte etheromfanget for bor-indsættelsesreaktionen. For eksempel, en række substituerede 2, 3-dihydrobenzofuraner reagerede med MesBBr ₂ (dibromomesitylborane) jævnt for at danne de ønskede bor-indsættelsesprodukter med gode til fremragende udbytter. For eksempel, substrater med halogener inklusive fluor (F), chlor (Cl) og brom (Br) undergik nikkelkatalyserede krydskoblinger til dannelse af 2H-benzoxaboriner (mærket 3e til 3g) med mere end 70 % udbytte. Blandt et utal af molekyler, der således dannes, holdet noterede tolerancen for både pinacolboronat- og silylethergrupper under denne reaktion. Yderligere kontrolforsøg viser, hvordan primært alkylchlorid er fuldt kompatibelt, mens primært alkylbromid var delvist kompatibelt under reaktionsbetingelser. Derudover det primære alkylfluorid tolereres ikke på grund af dets stærke bor-fluorid-interaktioner. Lyu et al. derefter afledte komplekse substrater fra terpen naturlige produkter, der glat undergik bor-indsættelsesreaktionen og leverede ønskede produkter i 3-fold eller højere. Derudover tetrahydrofuran gav også det forventede mono-bor-indsættelsesprodukt (mærket som 3ab) i 69 procent udbytte. Når teamet brugte det usymmetriske 3-phenyl-tetrahydrofuran som en koblingspartner, borindsættelsen skete regioselektivt i den mindre omfangsrige position for at indikere påvirkning af sterika.

Bor-indsættelse i mere komplekse molekyler.

Lyu et al. yderligere udført borinsættelse i mere belastede oxetaner, såvel, at give en post til fem-leddet oxaborolaner (mærket 3ai til 3aj). Den kompromitterede selektivitet resulterede i lineære biprodukter. Fra syntetisk praktisk synspunkt, teamet viste, hvordan B-Mes (bor-mesityl) bindingen let kunne undergå en-grydes hydrolyse via tilsætning af vand i methanol for at give de tilsvarende hydroxylboronatprodukter, der er mere stabile i luften. Forskerne funktionaliserede cykliske boronater fra let tilgængelige 2, 3-dihydrobenzofuraner i et trin til at udvikle analoger af et godkendt svampedræbende middel kendt som tavaborol og crisaborole, et godkendt lægemiddel til behandling af dermatitis.

Andre reaktioner

Bordelen i indsættelsesprodukterne kan også bekvemt omdannes til forskellige andre funktionelle grupper. For eksempel, teamet kunne behandle råproduktet (3a) 2H-benzoxaborin, med hydrogenperoxid for at opnå 1, 2-tyrosol (6a) i fremragende udbytte. Suzuki-Miyaura-koblingen af ​​3a-molekylet med brombenzen effektivt dannet o-phenethylphenol (mærket som 7a). Metoden tillod også effektive en-carbon ring ekspansionsreaktioner og gav bor-tilbageholdende ring ekspansion. Under forsøgene, alkylgruppens beskaffenhed i koblingsreaktionen og nikkelkatalysatorens rolle var nøglen til at forstå de efterfølgende trin i dannelse af carbon-borbindinger.

Outlook

På denne måde, Hairong Lyu og kolleger demonstrerede en metode til borindsættelse i alkyletherbindinger under katalysen af ​​nikkel og zink. Da etere er let tilgængelige og robuste understater, borindsættelsesmetoden kan også strømline syntesen af ​​komplekse målmolekyler ved at minimere de funktionelle gruppemanipulationer eller ved at beskytte gruppeanvendelser. Den særskilte reaktionstilstand afsløret af de mekanistiske undersøgelser kan have konsekvenser for Lewis syre/overgangsmetal -tandemkatalysereaktioner, der ligger uden for dette arbejde.

© 2021 Science X Network