Udseende af cystisk fibrose på molekylær skala

På trods af bemærkelsesværdige medicinske fremskridt gennem de sidste år, cystisk fibrose er fortsat den mest udbredte dødelige genetiske sygdom. Det skyldes mutationer i CFTR-proteinet, som normalt er nødvendigt for at opretholde en ordentlig væskebalance i nøgleorganer som lunger, bugspytkirtlen eller fordøjelsessystemet.

I de fleste tilfælde, den forårsagende mutation, kaldet F508del, involverer kun én af de 1.480 aminosyrer, der udgør CFTR-proteinet. Denne tilsyneladende mindre ændring fører til stærke skadelige virkninger i proteinet, som bliver ude af stand til at udføre sin normale biologiske funktion, fører til fremkomsten af ​​sygdommen. Årevis, forskere har forsøgt at forstå, hvordan og hvorfor en simpel mutation udløser så store effekter på proteinets struktur og funktion, med dramatiske konsekvenser for patienterne.

Ved at bruge en kombination af banebrydende metoder såsom enkeltmolekyle fluorescens, røntgen krystallografi, hydrogen-deuterium-udveksling og enkeltmolekyleelektrofysiologi, forskere ledet af Cédric Govaerts—Laboratoire Structure &Fonction des membranes biologiques, Faculté des Sciences, Université libre de Bruxelles - har afsløret et helt nyt fænomen i CFTR:mens proteiner forventes at vedtage en enkelt konformation, der muliggør en enkelt biologisk funktion, de har observeret en ny konformation af CFTR.

Denne struktur var ikke blevet observeret før og viser, at CFTR ikke er et fast molekyle, men kan veksle mellem (mindst) to forskellige konformationer med potentielt forskellige funktioner.

Forbløffende nok, forskere har også observeret, at den mest udbredte mutation, F508del, påvirker ikke selve strukturerne, men derimod overgangene mellem dem. Med andre ord, de foreslår, at sygdomsfremkaldende mutationer såsom F508del muligvis ikke, som tidligere antaget, forstyrre den endelige konformation af proteinet, men snarere dynamikken, specifikt proteinets evne til at udveksle mellem forskellige tilstande i cellen.

Denne observation ændrer vores forståelse af CFTR-biologi og cystisk fibrose. Ud over, hans fænomen kunne gælde for andre proteiner og dermed gøre det muligt at forstå andre genetiske sygdomme.