Kemikere opnår molekylær redigering

Kemikere fra Scripps Research og University of California, Los Angeles, har udviklet metoder til den præcise, fleksible modifikation af en bred klasse af kemiske forbindelser kaldet bicykliske aza-arener, som almindeligvis bruges til at bygge lægemiddelmolekyler.

Den skelsættende præstation, rapporteret den 9. august 2022, i Nature , afspejler en kraftfuld ny tilgang, der generelt tilbyder meget nemmere og mere fleksibelt molekylært design, der gør det muligt for kemikere at syntetisere utallige kemiske produkter – inklusive potentielle blockbuster-lægemidler – som tidligere var uden for rækkevidde.

"Disse nye metoder giver effektivt kemikere et samlet, praktisk, sent stadium 'molekylær redigering'-værktøjssæt til at modificere bicykliske aza-arener på ønskede steder i en hvilken som helst ønsket rækkefølge - hvilket i høj grad udvider mangfoldigheden af ​​lægemidler og andre nyttige molekyler, der kunne bygges ud fra disse. populære startforbindelser," siger studieleder Jin-Quan Yu, Ph.D., Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry og Frank og Bertha Hupp professor i kemi ved Scripps Research.

Yu og hans laboratorium samarbejdede om forskningen med laboratoriet af Kendall Houk, Ph.D., Distinguished Research Professor i Institut for Kemi og Biokemi ved UCLA. De første forfattere til undersøgelsen var postdoktorale forskere Zhoulong Fan, Ph.D., og Xiangyang Chen, Ph.D., fra henholdsvis Yu- og Houk-laboratoriet.

At bygge organiske molekyler med laboratoriekemiteknikker, en praksis kendt som organisk syntese, har altid været mere udfordrende end at bygge ting i makroskala. Nede på molekylær skala er, hvordan sæt af atomer bevæger sig og binder til hinanden, styret af en meget kompleks blanding af kræfter. Selvom kemikere har udviklet hundredvis af reaktioner, der kan omdanne udgangsforbindelser til andre forbindelser, har de manglet værktøjssæt til at modificere udbredte kulstofcentre, der kun indeholder kulstof-hydrogen-bindinger.

Det ambitiøse mål, eller "Hellig Gral", for mange syntetiske kemikere har været at udvikle fleksible og universelle molekylære redigeringsmetoder, der modificerer så mange kulstofatomer som muligt på ethvert sted ved at bryde kulstof-hydrogen-bindinger i startmolekylerne. Konkret har syntetiske kemikere ønsket at på en strømlinet og nem måde at modificere det atom efter eget valg – typisk kulstof – på rygraden af ​​et givet organisk molekyle og at modificere mere end ét af disse kulstofatomer på molekylet, og i enhver ordre.

Denne evne ville gøre konstruktionen af ​​nye molekyler lige så ligetil som at skabe en sætning ved at ændre individuelle ord efter behag. Men vanskeligheden ved at udtænke reaktioner, der kan rette en modifikation til et specifikt atom, og ikke andre, der kan være praktisk talt identiske i traditionelle kemiske termer, har haft en tendens til at få begrebet molekylær redigering til at virke som en umulig drøm.

Den nye metode har forvandlet denne drøm til virkelighed, i det mindste med hensyn til en af ​​de mest almindelige klasser af startmolekyler, der bruges af farmaceutiske kemikere. Bicykliske aza-arener er relativt simple organiske molekyler, der omfatter to ringlignende rygrader, for det meste lavet af carbonatomer, men med mindst et nitrogenatom. Utallige eksisterende lægemidler og medicinsk relevante naturlige forbindelser er bygget af bicykliske aza-arene stilladser.

De nye metoder giver kemikere mulighed for selektivt at modificere flere carbonatomer, når de er bundet til simple brintatomer, på forskellige steder på bicykliske aza-arener. Den fleksible modifikation af disse steder tillader nye, potentielt farmaceutisk relevante strukturer, som tidligere var svære at syntetisere.

De nye metoder er varianter af en tilgang kaldet CH (carbon-hydrogen) funktionalisering:fjernelse af et standard brintatom fra et kulstofatom og erstatte det med et mere komplekst sæt atomer. CH-funktionalisering er konceptuelt den mest ligetil måde at tilføje kompleksitet til et startmolekyle, og Yu-laboratoriet er kendt for sine mange innovationer på dette område.

De nye metoder anvender specialdesignede hjælpemolekyler kaldet styreskabeloner, der bliver reversibelt forankret til startmolekylet og, ligesom byggekraner, effektivt dirigerer CH-funktionalisering på de ønskede steder. Skabelonerne betragtes som "katalytiske", fordi de styrer reaktionerne, men ikke forbruges af dem, og dermed fortsætter med at fungere uden behov for konstant genopfyldning.

"Et nøgleaspekt af vores nye tilgang er, at skabelonerne styrer CH-funktionalisering ikke baseret på traditionelle elektroniske kriterier, men i stedet på afstanden og geometrien af ​​stien til målet," siger Yu.

Det nye sæt af teknikker skulle være lette for kemikere at bruge og bør hurtigt vedtages af medicinalindustrien og andre kemibaserede industrier, tilføjer han.

"Vi forventer også snart at udvide denne tilgang til andre klasser af startforbindelser," siger Yu. + Udforsk yderligere

En vigtig tilføjelse til kemikernes værktøjssæt til at bygge nye molekyler