Alzheimers sygdom får celler til at overophedes og stege som æg

Forskere har vist, at aggregering af amyloid-beta, et af to nøgleproteiner, der er involveret i Alzheimers sygdom, får celler til at overophedes og "stege som æg."

Forskerne fra University of Cambridge brugte sensorer, der var små og følsomme nok til at registrere temperaturændringer inde i individuelle celler, og fandt ud af, at når amyloid-beta folder sig forkert og klumper sig sammen, får det celler til at overophedes.

I et eksperiment med menneskelige cellelinjer fandt forskerne ud af, at den varme, der frigives ved amyloid-beta-aggregering, potentielt kunne forårsage, at andre, sunde amyloid-beta-grupper aggregerer, hvilket får flere og flere aggregater til at dannes.

I samme serie af eksperimenter viste forskerne også, at amyloid-beta-aggregering kan stoppes, og celletemperaturen sænkes ved tilsætning af en lægemiddelforbindelse. Eksperimenterne tyder også på, at forbindelsen har potentiale som et terapeutisk middel mod Alzheimers sygdom, selvom omfattende tests og kliniske forsøg først ville være påkrævet.

Forskerne siger, at deres assay kan bruges som et diagnostisk værktøj til Alzheimers sygdom eller til at screene potentielle lægemiddelkandidater. Resultaterne er rapporteret i Journal of the American Chemical Society .

Alzheimers sygdom påvirker anslået 44 millioner mennesker på verdensplan, og der er i øjeblikket ingen effektiv diagnostik eller behandling. Ved Alzheimers sygdom opbygges amyloid-beta og et andet protein kaldet tau til sammenfiltringer og plaques - kendt under ét som aggregater - hvilket får hjerneceller til at dø og hjernen til at skrumpe. Dette resulterer i hukommelsestab, personlighedsændringer og vanskeligheder med at udføre daglige funktioner.

Det er en vanskelig sygdom at studere, da den udvikler sig over årtier, og en endelig diagnose kan kun stilles efter at have undersøgt prøver af hjernevæv efter døden. Det vides stadig ikke, hvilken slags biokemiske ændringer inde i en celle, der fører til amyloid-beta-aggregering.

I professor Gabriele Kaminski Schierles forskningsgruppe ved Cambridges afdeling for kemiteknik og bioteknologi har de undersøgt den mulige sammenhæng mellem temperatur og amyloid-beta-aggregering i humane celler.

Området for at studere temperaturændringer inde i en celle er kendt som intracellulær termogenese. Det er et nyt og udfordrende felt:Forskere har udviklet sensorer, som temperaturændringer kan måles med, men ingen har nogensinde forsøgt at bruge disse sensorer til at studere tilstande som Alzheimers sygdom.

"Termogenese er blevet forbundet med cellulær stress, hvilket kan fremme yderligere aggregering," sagde Chyi Wei Chung, undersøgelsens første forfatter. "Vi tror, ​​at når der er en ubalance i celler, som når amyloid-beta-koncentrationen er lidt for høj, og den begynder at akkumulere, stiger celletemperaturerne."

"Overophedning af en celle er som at stege et æg - når det opvarmes, begynder proteinerne at klumpe sig sammen og bliver ikke-funktionelle," sagde Kaminski Schierle, der ledede forskningen.

Forskerne brugte bittesmå temperatursensorer kaldet fluorescerende polymere termometre (FTP'er) til at studere sammenhængen mellem aggregering og temperatur. De tilføjede amyloid-beta til menneskelige cellelinjer for at kickstarte aggregeringsprocessen og brugte et kemikalie kaldet FCCP som kontrol, da det er kendt for at inducere en temperaturstigning.

De fandt ud af, at da amyloid-beta begyndte at danne trådlignende aggregater kaldet fibriller, begyndte den gennemsnitlige temperatur af cellerne at stige. Stigningen i cellulær temperatur var signifikant sammenlignet med celler, der ikke havde tilføjet nogen amyloid-beta.

"Når fibrillerne begynder at forlænges, frigiver de energi i form af varme," sagde Kaminski Schierle. "Amyloid-beta-aggregering kræver ret meget energi for at komme i gang, men når først aggregeringsprocessen starter, accelererer den og frigiver mere varme, så der kan dannes flere aggregater."

"Når aggregaterne er dannet, kan de forlade cellen og blive optaget af naboceller og inficere sund amyloid-beta i disse celler," sagde Chung. "Ingen har før vist denne sammenhæng mellem temperatur og aggregering i levende celler."

Ved at bruge et lægemiddel, der hæmmer amyloid-beta-aggregering, var forskerne i stand til at udpege fibrillerne som årsagen til termogenese. Det havde tidligere været ukendt, om proteinaggregering eller potentiel skade på mitokondrier - de "batterier", der driver cellerne - var ansvarlig for dette fænomen.

Forskerne fandt også ud af, at stigningen i cellulære temperaturer kunne afbødes ved at behandle dem med en aggregeringshæmmer, hvilket fremhæver dets potentiale som et terapeutisk middel mod Alzheimers sygdom.

Laboratorieforsøgene blev suppleret med beregningsmodeller, der beskriver, hvad der kan ske med amyloid-beta i et intracellulært miljø, og hvorfor det kan føre til en stigning i intracellulære temperaturer. Forskerne håber, at deres arbejde vil motivere nye undersøgelser, der inkorporerer forskellige parametre af fysiologisk relevans. + Udforsk yderligere

Alzheimers sygdom kan starte inde i nervecellerne