Kemikere afslører, hvordan tau-proteiner danner filtre

Et af kendetegnene ved Alzheimers sygdom er tilstedeværelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer i hjernen. Disse sammenfiltringer, lavet af tau-proteiner, forringer neuronernes evne til at fungere normalt og kan få cellerne til at dø.

En ny undersøgelse fra MIT-kemikere har afsløret, hvordan to typer tau-proteiner, kendt som 3R og 4R tau, blandes sammen for at danne disse sammenfiltringer. Forskerne fandt ud af, at tangles kan rekruttere ethvert tau-protein i hjernen på en næsten tilfældig måde. Denne funktion kan bidrage til forekomsten af ​​Alzheimers sygdom, siger forskerne.

"Uanset om enden af ​​et eksisterende filament er et 3R- eller 4R-tau-protein, kan filamentet rekruttere hvilken som helst tau-version, der er i miljøet til at tilføje til det voksende filament. Det er meget fordelagtigt for Alzheimers sygdoms tau-struktur at have den egenskab af tilfældigt inkorporerer begge versioner af proteinet," siger Mei Hong, en MIT-professor i kemi.

Hong er seniorforfatter til undersøgelsen, som i dag vises i Nature Communications . MIT kandidatstuderende Aurelio Dregni og postdoc Pu Duan er hovedforfatterne af papiret.

Molekylær blanding

I den sunde hjerne fungerer tau som en stabilisator af mikrotubuli i neuroner. Hvert tau-protein består af enten tre eller fire "gentagelser", hver bestående af 31 aminosyrerester. Unormale versioner af enten 3R- eller 4R-tau-proteiner kan bidrage til en række sygdomme.

Kronisk traumatisk encefalopati, forårsaget af gentagne hovedtraumer, er forbundet med unormal akkumulering af både 3R- og 4R-tau-proteiner, svarende til Alzheimers sygdom. De fleste andre neurodegenerative sygdomme, der involverer tau, har imidlertid unormale versioner af enten 3R- eller 4R-proteiner, men ikke begge dele.

Ved Alzheimers sygdom begynder tau-proteiner at danne sammenfiltringer som reaktion på kemiske modifikationer af proteinerne, der forstyrrer deres normale funktion. Hvert virvar består af lange filamenter af 3R- og 4R-tau-proteiner, men man vidste ikke nøjagtigt, hvordan proteinerne kombineres på molekylært niveau for at generere disse lange filamenter.

En mulighed, som Hong og hendes kolleger overvejede, var, at filamenterne kunne være lavet af alternerende blokke af mange 3R-tau-proteiner eller mange 4R-tau-proteiner. Eller, de antog, at individuelle molekyler af 3R og 4R tau kunne veksle.

Forskerne satte sig for at udforske disse muligheder ved hjælp af nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi. Ved at mærke 3R- og 4R-tau-proteiner med kulstof- og nitrogenisotoper, der kan påvises med NMR, var forskerne i stand til at beregne sandsynligheden for, at hvert 3R-tau-protein efterfølges af et 4R-tau, og at hvert 4R-tau-protein efterfølges af et 3R-tau-protein. i en filament.

For at producere deres filamenter begyndte forskerne med unormale tau-proteiner taget fra postmortem hjerneprøver fra Alzheimers patienter. Disse "frø" blev tilsat til en opløsning indeholdende lige store koncentrationer af normale 3R- og 4R-tau-proteiner, som blev rekrutteret af frøene til at danne lange filamenter.

Til forskernes overraskelse viste deres NMR-analyse, at samlingen af ​​disse 3R- og 4R-tau-proteiner i disse podede filamenter var næsten tilfældig. En 4R tau var omkring 40 procent tilbøjelig til at blive efterfulgt af en 3R tau, mens en 3R tau var lidt mere end 50 procent tilbøjelig til at blive efterfulgt af en 4R tau. Samlet set udgjorde 4R-proteiner 60 procent af Alzheimers sygdoms tau-filament, selvom puljen af ​​tilgængelige tau-proteiner var ligeligt fordelt mellem 3R og 4R. I den menneskelige hjerne findes 3R- og 4R-tau-proteiner også i nogenlunde lige store mængder.

Denne type samling, som forskerne kalder "flydende molekylær blanding", kan bidrage til forekomsten af ​​Alzheimers sygdom sammenlignet med sygdomme, der kun involverer 4R- eller 3R-tau-proteiner, siger Hong.

"Vores fortolkning er, at dette vil fremme spredningen og væksten af ​​den toksiske Alzheimers sygdom tau konformation," siger hun.

Toksiske virkninger

I samarbejde med samarbejdspartnere ved University of Pennsylvania School of Medicine, ledet af professor Virginia Lee, viste forskerne, at de tau-filamenter, de genererede i laboratoriet, har en struktur, der ligner meget dem, der ses hos mennesker med Alzheimers sygdom, men de ligner ikke filamenter dyrket udelukkende fra normale tau-proteiner.

De tau-filamenter, som de genererede, gentog også de toksiske virkninger af Alzheimers tangles og dannede aggregater i dendritterne og axonerne af museneuroner dyrket i en laboratoriefad.

Det aktuelle papir fokuserede hovedsageligt på strukturen af ​​den stive indre kerne af filamenterne, men forskerne håber nu at kunne studere strukturen af ​​floppier-proteinsegmenterne, der strækker sig ud fra denne kerne. "Vi vil gerne finde ud af, hvordan dette protein går fra en sund og iboende forstyrret tilstand til denne giftige, forkert foldede og beta-ark-rige tilstand i hjerner med Alzheimers sygdom," siger Hong. + Udforsk yderligere

Struktur af tau-filamenter hos patienter med Picks sygdom bestemt

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.