Antimikrobielt naturprodukt, der er aktivt mod både MRSA og malariaforårsagende parasit

Udviklingen af ​​nye aktive stoffer mod sygdomsfremkaldende bakterier, parasitter, svampe og vira får stadig større betydning, da etablerede anti-infektionsmidler bliver stadig mere ineffektive på grund af resistensudvikling. På Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS) har et team ledet af prof. Rolf Müller optimeret et antimikrobielt naturprodukt, der er aktivt mod infektioner med både det hospitalserhvervede MRSA-patogen og den malariafremkaldende parasitt til præklinisk forskning og fremtidig potentiel anvendelse hos mennesker. Forskerne har offentliggjort deres resultater i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition .

Flere og flere tilfælde af antibiotika-resistente bakterielle patogener bliver rapporteret over hele verden. For at sikre, at effektive antibiotika stadig vil være tilgængelige i fremtiden, er der et presserende behov for at opdage antimikrobielle forbindelser med nye strukturer og virkningsmekanismer til udvikling af nye lægemidler mod infektionssygdomme. En af de vigtigste kilder til sådanne nye lægemiddelstilladser er naturlige produkter afledt af mikroorganismer. Disse ofte meget potente stoffer produceres af bakterier eller svampe for at opnå en fordel i forhold til konkurrerende mikrober i deres naturlige miljø (f.eks. jorden). Men før disse molekyler kan bruges til at bekæmpe patogene bakterier hos mennesker, skal de optimeres til denne anvendelse i normalt langvarige processer for at sikre tilstrækkelig effektivitet og så vidt muligt udelukke bivirkninger. Det er den opgave, som Rolf Müllers team hos HIPS har sat sig for den naturlige produktklasse chlorotonil. HIPS er et sted for Helmholtz Center for Infection Research (HZI) i samarbejde med Saarland University.

Chlorotoniler blev beskrevet for første gang i 2007 fra jordbakterien Sorangium cellulosum. Ud over at være yderst effektive mod malariapatogenet Plasmodium falciparum, viser chlorotoniler også meget god aktivitet mod grampositive bakterier, såsom det hospitalserhvervede patogen Staphylococcus aureus - også kendt som MRSA. På trods af den lovende antimikrobielle aktivitet af chlorotonil, blev deres anvendelse i klinikken indtil for nylig anset for usandsynlig, fordi de kendte derivater ikke var særlig stabile og dårligt opløselige. Forskerholdet ledet af Rolf Müller satte sig derfor til opgave at specifikt forbedre disse egenskaber af den naturlige stofklasse for at gøre de potente chlorotoniler tilgængelige for tidlig præklinisk udvikling.

Selvom chlorotonil kan fremstilles ved kemisk syntese, er produktionen af ​​det naturlige produkt ad denne vej meget tidskrævende og omkostningsintensiv, og udbyttet er lavt. Rolf Müllers team fandt ud af, at det naturlige stof kan fremstilles i stor skala af dets naturlige producent S. cellulosum via fermentering. Forskerne bruger de på denne måde isolerede molekyler som udgangspunkt for produktionen af ​​nye derivater, der ikke forekommer i naturen. Under såkaldt semisyntese blev de dele af molekylet, der er ansvarlige for de egenskaber, der skal optimeres, såsom opløselighed og stabilitet, specifikt modificeret. Dr. Walter Hofer, førsteforfatter af undersøgelsen, siger:"Naturlige produkter er meget komplekse molekyler, og selv små modifikationer kan have en stor effekt. Når man optimerer via semisyntese, er vanskeligheden at modificere stoffet på en sådan måde, at de negative egenskaber er elimineret, men den høje effektivitet opretholdes stadig."

Efter den vellykkede syntese af 25 chlorotonil-derivater og omfattende in vitro-undersøgelser var forskerne i stand til at identificere et molekyle med meget god opløselighed, der udover god aktivitet mod P. falciparum også var meget aktivt mod en række multiresistente bakterier . For at bevise, at det nyudviklede molekyle også er stabilt og aktivt i levende organismer, blev lægemiddelkandidaten testet i en museinfektionsmodel med S. aureus. Her reducerede administration af det forbedrede chlorotonil-derivat faktisk bakteriemængden af ​​de inficerede dyr op til ti tusind gange mere sammenlignet med det oprindelige derivat. Jennifer Herrmann, leder af biologi i afdelingen for mikrobielle naturprodukter på HIPS, siger:"Den gode effekt i musemodellen gør os sikre på, at de nye molekyler også kan være egnede til anvendelse i mennesker. Dog for at minimere risikoen for uventede bivirkninger, der forekommer her, skal yderligere parametre undersøges på forhånd."

En anden fordel ved de nyudviklede derivater er, at HIPS-forskerne i indledende forsøg, der undersøgte udviklingen af ​​resistens over for det nye aktive stof, ikke var i stand til at observere resistensdannelse. Dette giver håb for hele teamet om, at den aktive ingrediens kan bruges i længere tid, før resistente patogener dukker op i det kliniske miljø. "Resistensudvikling er normalt ikke et spørgsmål om hvis, men et spørgsmål om hvornår. Hvis vi kan sikre, at denne proces foregår langsommere, vil det give os kostbar tid i kampen mod infektionssygdomme og potentielt hjælpe os med at redde liv. " siger Rolf Müller, administrerende direktør for HIPS og leder af afdelingen for mikrobielle naturprodukter på HIPS.

Opfølgende undersøgelser vil fokusere på at udforske det farmaceutiske potentiale af denne unikke klasse af naturlige produkter og yderligere optimere dem til brug hos mennesker. Aktuelle videnskabelige spørgsmål omhandler især mulige leveringsformer af det aktive stof og hvordan stoffet kan transporteres ind i inficeret væv. Det overordnede mål er udviklingen af ​​et antibiotikum, der kan bruges til behandling af svære infektionssygdomme, hvor der næsten ikke er nogen eller slet ingen behandlingsmuligheder tilbage for patienterne. + Udforsk yderligere

Genomiske undersøgelser åbner op for et væld af bioaktive små molekyler i insektdræbende bakterier