Anticancer-mekanisme afsløret i gæreksperimenter

Meget ligesom snørebånd eller hængende halskæder, DNA-strenge kan vikle sig sammen i uregerlige knuder. Specialiserede enzymer holder DNA organiseret, når celler deler sig, så cellerne deler sig jævnt og ikke sætter sig fast. Men i tumorceller, denne fejlsikre tillader kræft at sprede sig. Nu, forskere ved Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University (OIST) har lært, hvordan denne mekanisme virker i fissionsgær, og hvordan den kan undermineres ved kræft hos mennesker.

Studiet, offentliggjort online den 11. januar, 2019 af Journal of Biological Chemistry , fokuserer på et veletableret mål for kræftbehandling:DNA topoisomerase II, eller topo II for kort. Topo II regulerer topologien af ​​DNA, styring af strengenes skiftende struktur over tid. Kræftceller viser øget topo II-aktivitet, hvilket igen ansporer tumorvækst. Topo II kræftlægemidler undertrykker enzymets funktion, forhindre tumorceller i at replikere og forhindre spredning af kræft.

Men eksisterende topo II-lægemidler har vist begrænset succes - videnskabsmænd har brug for at vide mere om den grundlæggende mekanisme, før de kan sløve den effektivt.

"Mange forskere arbejder på topo II, men de bruger hovedsageligt menneskelige eller højere eukaryote celler, " sagde Dr. Norihiko Nakazawa, første forfatter til undersøgelsen og en stabsforsker i OIST G0 Cell Unit, ledet af prof. Mitsuhiro Yanagida. Enheden valgte at studere topo II i fissionsgær, fordi dens celledelingsmekanismer stort set er bevaret hos mennesker, han sagde, udover at være hurtig og nem at manipulere.

"Vi kan hurtigt fange topo II-reaktionen i gær, derefter gå videre til at studere det i menneskelige celler, " sagde Nakazawa. "Vores arbejde viser, at gær er en god model til at screene topo II-lægemidler og ville være en hurtig metode at bruge i kliniske applikationer."

Forøgelse af effektiviteten af ​​lægemidler mod kræft

Forskerne havde til formål at lære, hvordan topo II fungerer på et molekylært niveau. Ved større forstørrelser, dens virkninger er indlysende; celler med det intakte enzym deler sig normalt, med halvdelen af ​​deres replikerede genetiske materiale på hver side af spalten. Uden topo II, DNA'et forbliver sammenfiltret i midten af ​​modercellen, forhindrer dens korrekte deling i to datterceller.

Tidligere forskning tyder på, at topo II er afhængig af phosphorylering - tilføjelsen af ​​en phosphatgruppe på præcise steder i dens struktur. I fissionsgær og menneskeceller, enzymet kasein kinase II, også kendt som CKII, trin ind for at fosforylere specifikke områder af topo II. I dette arbejde, Nakazawa identificerede disse regioner og fandt ud af, at nogle forblev phosphorylerede gennem hele cellecyklussen. Denne konstante kemiske udveksling øgede aktiviteten i en region af topo II kendt som "ATPase-domænet." Selvom forskerne observerede forbedringen, i første omgang, de kunne ikke fortælle, hvordan det faktisk ændrede topo II-funktionen.

Forskerne løste gåden ved at kaste et topo II-lægemiddel i blandingen. Lægemidlet ICRF-193 virker ved at hæmme ATPase-aktiviteten af ​​topo II, som effektivt fanger DNA i en stram konfiguration, så det ikke kan udføre enzymatiske reaktioner. Men i nærværelse af CKII, som øger ATPase aktivitet, lægemidlet gøres ineffektivt.

"Denne [ATPase-domæne]-forbedring brød anticancermedicinens effekt, " sagde Nakazawa. "Hvis vi blokerer for fosforyleringen, denne aktivering sker ikke, og stoffet forbliver effektivt."

Potentielt grundlag for nye terapier

Beviser tyder på, at topo II og CKII interagerer i humane celler, ligesom de gør i fissionsgær. Kræftceller udtrykker højere niveauer af både topo II og CKII end normalt væv, og begge enzymer er blevet forbundet med unormal celleproliferation. Nu hvor videnskabsmænd forstår den underliggende mekanisme i gær, den viden kan de anvende i fremtidige undersøgelser af humane kræftceller. En skønne dag, forskningen kan føre til nye kræftbehandlinger.

"Hvis vi hæmmer CKII og topo II, det kunne være en meget effektiv måde at hæmme kræftcelledeling, " sagde Nakazawa. "Denne additive effekt kunne være meget kraftfuld i kræftbehandling."