Kemikere syntetiserer psykotrope forbindelser fra regnskovstræ

Barken fra Galbulimima belgraveana-træet, der kun findes i fjerntliggende regnskove i Papua Ny Guinea og det nordlige Australien, har længe været brugt af oprindelige folk til både helbredelse og ceremoni. En te brygget fra barken fremkalder ikke kun en drømmeagtig tilstand, men siges at lindre smerte og feber. For at undersøge disse effekter har forskere isoleret mere end 40 unikke kemikalier fra træbarken, men har kæmpet for at reproducere forbindelserne i laboratoriet eller studere deres biologi.

Nu har Scripps Research-forskere udviklet en metode til at syntetisere et af disse kemikalier kendt som GB18. Deres tilgang, beskrevet online i tidsskriftet Nature den 12. maj 2022, indeholder en ny type reaktion, der kan være nyttig til at syntetisere andre kemikalier. Det lod dem også producere nok GB18 til at studere dets virkninger på menneskelige hjerneceller og opdage, at kemikaliet binder sig til opioidreceptorer - de samme molekyler, der er målrettet af mange smertestillende midler. Mens opioide smertestillende midler aktiverer disse receptorer, slår GB18 dem dog fra - en funktion, som nogle forskere antager, kunne være nyttig til behandling af depression og angst.

"Dette viser, at vestlig medicin ikke har bragt markedet i et hjørne; der er traditionelle lægemidler derude, der stadig venter på at blive studeret," siger seniorforfatter Ryan Shenvi, Ph.D., professor i kemi ved Scripps Research. "Vores håb er, at vi kan gøre GB18 til en nyttig medicin."

I 1950'erne fangede Galbulimima belgraveana australske forskeres opmærksomhed, som begyndte at isolere og studere dets kemikalier, kaldet GB-alkaloider. Nogle GB-alkaloider viste sig at reducere glatmuskelspasmer. Nogle øgede pulsen, mens andre sænkede den. En strukturel afviger, GB18, påvirkede musens adfærd og så ud til at være psykotropisk. Men uden evnen til at genskabe forbindelserne i laboratoriet, var det vanskeligt at forfølge deres potentielle terapeutiske værdi yderligere.

Mens nogle medlemmer af Shenvi-laboratoriet for nylig udtænkte måder at syntetisere andre GB-alkaloider - beskrevet i Science i marts 2022 – Scripps-kandidatstuderende Stone Woo tog fat på GB18. Dens struktur var særlig vanskelig, med en kemisk ring gemt i en svært tilgængelig lomme, som et krushåndtag fastgjort til indersiden af ​​en kop i stedet for ydersiden. Woo opdagede dog en række kemiske trin, der kunne frembringe den ønskede struktur, nøjagtigt efterligne strukturen af ​​GB18, der findes naturligt i Galbulimima belgraveana bark.

"Stone var i stand til at udtænke denne smukke koreografi til at samle små kemikalier for at samle den komplekse konstellation, der er GB18," forklarer Shenvi. "Han udviklede en måde at bygge dette ringmotiv på, som er uden fortilfælde."

Metoden, som Woo udtænkte, lod ham faktisk kontrollere, hvilken side af GB18 ringen kunne sættes på – en innovation med implikationer for at skabe varianter af GB18 såvel som for at udføre andre kemiske synteser, der involverer lignende ringe.

"Den måde, vi var i stand til effektivt at samle disse molekylære forbindelser på, kunne vise sig nyttig i andre sammenhænge," siger Woo.

Når forskerne havde et middel til at syntetisere GB18, producerede de nok af det til at bruge i screeningseksperimenter udført gennem National Institute of Mental Health Psychoactive Drug Screening Program, drevet af professor Bryan Roth fra UNC Chapel Hill. Disse skærme afslørede, at GB18 bandt til to forskellige opioidreceptorer i hjernen. Disse receptorer var aldrig før blevet identificeret som mål for GB-alkaloider og repræsenterer de første nye receptorer forbundet med Galbulimima belgraveana-aktivitet i mere end 35 år.

Nu studerer forskerne yderligere den nøjagtige biologiske virkning af GB18's binding til opioidreceptorerne. Mens opioidlægemidler involveret i den igangværende overdosisepidemi vil aktivere disse receptorer, ser GB18 ud til at lukke dem af. Shenvi siger, at det kan gøre GB18 nyttig som et antidepressivt eller angstdæmpende middel, men der er behov for mere arbejde for at tilpasse det til menneskelig brug. + Udforsk yderligere

Forskningskemikere finder en hurtig måde at syntetisere nye neuroaktive forbindelser fundet i regnskovstræer