En ny teknik til at slette enkelte atomer kan fremskynde molekyledesign

Hver gang der annonceres et nyt kræftlægemiddel, repræsenterer det hundredvis af forskere, der bruger år bag kulisserne og arbejder på at designe og teste et nyt molekyle. Lægemidlet skal ikke kun være effektivt, men også så sikkert som muligt og nemt at fremstille - og disse forskere skal vælge blandt tusindvis af mulige muligheder for dets kemiske struktur.

Men at bygge hver mulig molekylær struktur til test er en besværlig proces, selvom forskerne blot ønsker at ændre et enkelt kulstofatom.

En ny teknik udgivet af University of Chicago kemikere og medicinalfirmaet Merck &Co. i tidsskriftet Science tilbyder en måde at springe denne proces over, hvilket gør det muligt for videnskabsmænd hurtigt og nemt at producere nye molekyler af interesse.

"Dette giver dig mulighed for at lave en tweak til et komplekst molekyle uden at skulle starte designprocessen helt forfra," sagde Mark Levin, assisterende professor i kemi ved UChicago og medforfatter på det nye studie. "Vores håb er at fremskynde opdagelsen ved at reducere den tid og energi, der går i den proces."

Bulldozing af huset

Da forskere overvejer et molekyle, er der mange tweaks, de måske vil teste. At vedhæfte et par brintatomer i stedet for nitrogenatomer kan for eksempel gøre det lettere for kroppen at optage stoffet. Måske ville fjernelse af et kulstofatom reducere en bestemt bivirkning. Men faktisk kan det være overraskende svært at lave det nye molekyle.

"Selvom det på overfladen ligner en lille kontakt, er der visse ting, der ikke kan repareres uden at gå helt tilbage til begyndelsen og starte fra bunden," sagde Levin. "Det ville være, som om du talte med en entreprenør om at lave et badeværelse i dit hus om, og han siger:"Undskyld, vi bliver nødt til at kugle hele huset og starte forfra."

Levins laboratorium har gjort det til et mål at omgå den besværlige proces og tillade videnskabsmænd at foretage en eller to ændringer af et næsten færdigt molekyle.

I dette tilfælde ønskede de at være i stand til at klippe en enkelt binding ud af en populær og nyttig klasse af molekyler kaldet quinolinoxider og omdanne dem til en anden type molekyle kaldet indoler. "I bund og grund ønsker vi at trække et enkelt kulstofatom ud og efterlade alt andet stadig forbundet, som om det aldrig var der," sagde Levin.

De stødte på en gammel teknik fra 1950'erne og 60'erne, der bruger lys til at katalysere visse reaktioner. Den bliver ikke brugt meget i dag, fordi metoden var kraftfuld, men vilkårlig; de kviksølvlamper, der blev brugt i 1960'erne, skinnede hele spektret af lys, hvilket udløste for mange reaktioner i molekylet – ikke kun dem, forskerne ønskede.

Men Jisoo Woo, en UChicago Ph.D. studerende og førsteforfatter af det nye papir, troede, at resultaterne kunne være anderledes med nyere LED-lamper, der er blevet tilgængelige i det sidste årti. Disse lamper kan programmeres til kun at udsende visse bølgelængder af lys.

Det virkede. Ved kun at skinne en bestemt bølgelængde kunne forskerne kun katalysere én bestemt reaktion, som skærer kulstofbindingerne hurtigt og nemt.

Levin, Woo og deres kolleger ønskede at finde ud af, hvor meget nyttig denne teknik kan være. De arbejdede sammen med Alec Christian, en videnskabsmand hos medicinalfirmaet Merck, for at teste det på flere forskellige sæt molekyler.

Teknikken viste lovende på tværs af flere familier af molekyler.

"For eksempel viste vi, at vi kunne tage kolesterollægemidlet pitavastatin og omdanne det til et andet kolesterollægemiddel kaldet fluvastatin. Disse er to helt forskellige molekyler, der kun er forbundet med en deletion af et kulstofatom," sagde Woo. "Før denne metode skulle du lave den ud fra to helt forskellige processer og udgangsmaterialer. Men vi var i stand til bare at tage et lægemiddel og forvandle det til et andet lægemiddel i en transformation."

Forskerne håber, at denne proces kan lette og fremskynde processen med at designe nye molekyler, især dem, der involverer denne særlige transformation, som kemikere kalder en "stilladshop."

"Der er alle slags stilladshumle, hvor det kan resultere i et meget nyttigt molekyle, men den tid, der er involveret, er bare uoverkommelig, og så kemikere ser aldrig på det," sagde Levin. "Der kan være fænomenale lægemiddelforbindelser, der gemmer sig derude, fordi hold bare ikke kunne få tid til at starte forfra."

Christian var enig:"Der er projekter, jeg har set komme til en korsvej, fordi nogen vil prøve en forandring som denne, men det ville tage en måned at finde ud af den indledende kemi. Mens du med denne proces kunne få dit svar i om dagen. Jeg tror, ​​at mange mennesker vil bruge denne metode."

For at udføre en del af denne forskning brugte forskerne ChemMatCARS-strålelinjen ved Advanced Photon Source, et enormt røntgensynkrotronanlæg ved det amerikanske energiministeriums Argonne National Laboratory. + Udforsk yderligere

At bygge molekyler som Tinkertoys? En gennembrudsundersøgelse kan bane vejen