Ny metode til at generere potente, specifikke bindingsproteiner til nye lægemidler

Et team af videnskabsmænd har skabt en kraftfuld ny metode til at generere proteinlægemidler. Ved hjælp af computere designede de molekyler, der kan målrette mod vigtige proteiner i kroppen, såsom insulinreceptoren, samt sårbare proteiner på overfladen af ​​vira. Dette løser en langvarig udfordring inden for udvikling af lægemidler og kan føre til nye behandlinger for kræft, diabetes, infektion, inflammation og mere.

Forskningen vises i dag i tidsskriftet Nature , blev ledet af forskere i laboratoriet af David Baker, professor i biokemi ved University of Washington School of Medicine og modtager af 2021 Breakthrough Prize in Life Sciences.

"Evnen til at generere nye proteiner, der binder tæt og specifikt til ethvert molekylært mål, du ønsker, er et paradigmeskifte i lægemiddeludvikling og molekylærbiologi mere bredt," sagde Baker.

Antistoffer er nutidens mest almindelige proteinbaserede lægemidler. De fungerer typisk ved at binde sig til et specifikt molekylært mål, som derefter enten bliver aktiveret eller deaktiveret. Antistoffer kan behandle en lang række sundhedssygdomme, herunder COVID-19 og kræft, men det er en udfordring at generere nye. Antistoffer kan også være dyre at fremstille.

Et team ledet af to postdoktorale forskere i Baker-laboratoriet - Longxing Cao og Brian Coventry - kombinerede de seneste fremskridt inden for beregningsproteindesign for at nå frem til en strategi til at skabe nye proteiner, der binder molekylære mål på en måde, der ligner antistoffer. De udviklede software, der kan scanne et målmolekyle, identificere potentielle bindingssteder, generere proteiner rettet mod disse steder og derefter screene fra millioner af kandidatbindingsproteiner for at identificere dem, der med størst sandsynlighed vil fungere.

Holdet brugte den nye software til at generere højaffinitetsbindende proteiner mod 12 forskellige molekylære mål. Disse mål omfatter vigtige cellulære receptorer såsom TrkA, EGFR, Tie2 og insulinreceptoren samt proteiner på overfladen af ​​influenzavirus og SARS-CoV-2 (virussen, der forårsager COVID-19).

"Når det kommer til at skabe nye lægemidler, er der lette mål, og der er hårde mål," sagde Cao, som nu er assisterende professor ved Westlake University. "I dette papir viser vi, at selv meget hårde mål er modtagelige for denne tilgang. Vi var i stand til at lave bindende proteiner til nogle mål, der ikke havde nogen kendte bindingspartnere eller antistoffer,"

I alt producerede holdet over en halv million kandidatbindende proteiner til de 12 udvalgte molekylære mål. Data indsamlet om denne store pulje af kandidatbindende proteiner blev brugt til at forbedre den overordnede metode.

"Vi ser frem til at se, hvordan disse molekyler kan bruges i en klinisk sammenhæng, og endnu vigtigere, hvordan denne nye metode til at designe proteinlægemidler kan føre til endnu mere lovende forbindelser i fremtiden," sagde Coventry. + Udforsk yderligere

Mod ét lægemiddel til behandling af alle coronavirus