Forskere finder en ny tilgang til udvikling af antibiotika

Det opportunistiske bakterielle patogen Pseudomonas aeruginosa er farligt på grund af dets resistens over for flere antibiotika. Et forskerhold fra Heinrich Heine University Düsseldorf (HHU) og Jülich Research Center (Forschungszentrum Jülich—FZJ) har nu fundet en mekanisme, der gør det muligt at svække patogenets virulens.

Baseret på denne viden kan en ny tilgang til antibiotika udvikles, som forfatterne forklarer i JACS Au . Tidsskriftets redaktører har dedikeret en forsidehistorie til denne opdagelse.

Bakterien Pseudomonas aeruginosa forårsager ofte en såkaldt "nosokomiel infektion" hos mennesker. Det er derfor en af ​​de farlige hospitalsbakterier, der er resistent over for flere antibiotika. Immunkompromitterede patienter er særligt ramt. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har placeret P. aeruginosa på listen over "prioriterede patogener", som forskningsindsatsen bør fokusere på for at finde nye behandlingsmuligheder.

Bakterien har et bredt spektrum af sygdomsfremkaldende virulensfaktorer. Disse omfatter "type A-phospholipaserne" (PLA1):Enzymer, der kan beskadige værtscellens membran og også forstyrre forskellige signalnetværk i de inficerede celler. Foreløbigt arbejde har vist, at enzymet PlaF fra P. aeruginosa er en PLA1, der også ændrer membranprofilen og dermed bidrager til bakteriens virulens.

Forskergrupperne af professor Dr. Holger Gohlke (HHU Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry and IBG-4:Bioinformatics at FZJ) og professor Dr. Karl-Erich Jaeger (HHU Institute of Molecular Enzyme Technology at FZJ) har nu identificeret molekylære mekanismer i hvilke mellemlange frie fedtsyrer regulerer aktiviteten af ​​PlaF.

Forskerne udførte molekylære simuleringer samt laboratorieundersøgelser og in vivo assays. Alle disse forskningstilgange viste en indirekte effekt af fedtsyrerne på PlaFs placering i bakteriemembranen samt en direkte effekt ved at blokere enzymets aktive center. På begge måder reduceres aktiviteten af ​​PlaF.

På den ene side giver resultaterne bevis for, at samspillet mellem mekanismer er en regulerende faktor for PlaF-funktionen. Professor Gohlke, "Vi var kun i stand til at opklare disse komplekse forhold gennem interaktionen af ​​computerstøttede og eksperimentelle teknikker inden for rammerne af de projekter, der er finansieret af CRC 1208."

På den anden side bidrager resultaterne til at forstå fedtsyrernes regulerende rolle. Det kan være muligt at overføre resultaterne til andre membranproteiner, der har en lignende struktur som PlaF.

Endelig åbner de også for nye perspektiver på, hvordan PlaF kan hæmmes. Professor Jaeger, "Dette er en lovende tilgang til udvikling af nye antibiotika mod P. aeruginosa. Disse er et presserende behov for at bekæmpe de farlige patogener på hospitaler."

Flere oplysninger: Rocco Gentile et al., Molecular Mechanisms Underlying Medium-Chain Free Fatty Acid-Regulated Activity of Phospholipase PlaF fra Pseudomonas aeruginosa, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.3c00725

Journaloplysninger: JACS Au

Leveret af Heinrich-Heine University Düsseldorf