Ny tilgang til at forudsige bindingsegenskaber af PFAS-kemikalier og human PPARα

Per- og polyfluoralkylstoffer (PFAS) er meget brugt i forskellige produkter som vandafvisende og pletbestandige belægninger. PFAS kaldes "for evigt kemikalier" på grund af deres exceptionelle termiske og kemiske stabilitet, og er blevet fundet globalt i miljøet, mennesker og dyreliv.

Langkædede perfluoralkylsyrer, herunder perfluoroctansyre (PFOA) og perfluoroctansulfonsyre (PFOS), er persistente, bioakkumulerende og toksiske. Globalt er PFOA- og PFOS-relaterede stoffer reguleret af Stockholm-konventionen om persistente organiske forurenende stoffer (POP'er).

Et nøgletoksikologisk aspekt af PFAS, især PFOA og PFOS, er deres afbrydelse af lipidmetabolismen gennem interaktion med PPARα, der er afgørende for lipidmetabolisme, energibalance og celledifferentiering. PFAS-binding til PPARα forstyrrer signalveje, hvilket forårsager forskellige biologiske effekter. Imidlertid er de potentielle farer (f.eks. bioaktivitet, bioakkumulering og toksicitet) ved tusindvis af PFAS-typer, inklusive næste generations alternative PFAS, begrænset.

I en undersøgelse offentliggjort i Environmental Science &Technology , udviklede forskere en forklarlig maskinlæringstilgang til at forudsige bindingsaffiniteten af ​​PFAS-PPARα.

De opnåede SMILES-data for 6.798 PFAS fra U.S. EPA-databasen og brugte Molecular Operating Environment (MOE) til at beregne 206 molekylære deskriptorer og bindingsaffinitet (dvs. S-score) til PPARα for hver PFAS. Resultater afslørede, at 4.089 PFAS udviste S-score lavere end dem for både PFOA (S-score =-5,03 kcal/mol) og PFOS (S-score =-5,09 kcal/mol).

Gennem den systematiske og objektive udvælgelse af vigtige molekylære deskriptorer udviklede teamet en maskinlæringsmodel med god prædiktiv ydeevne ved brug af kun tre deskriptorer (R2=0,72). Molekylstørrelsen (b_single) og elektrostatiske egenskaber (BCUT_PEOE_3 og PEOE_VSA_PPOS) er vigtige for PPARα-PFAS-binding. Alternative PFAS anses for at være mere sikre end deres gamle forgængere.

Forskerne fandt imidlertid ud af, at alternativ PFAS med mange carbonatomer og ethergrupper udviste en højere bindingsaffinitet for PPARα end ældre PFOA og PFOS. Den nye tilgang overgår traditionelle QSAR- og maskinlæringstilgange med hensyn til fortolkning og giver derved dybere indsigt i den molekylære mekanisme bag PFAS-toksicitet.

I denne undersøgelse forudsagde maskinlæringsmodellen succesfuldt bindingsaffiniteten af ​​PFAS til human PPARα og forudsagde nøglemolekylære karakteristika i bindingen. Selvom denne undersøgelse fokuserede på PFAS-PPARα-binding og var begrænset til ligand-receptorbinding, er holdets tilgang også relevant for andre ligand-receptorbindings- og andre struktur-egenskabsforholdsstudier.

Fremtidig forskning kan forbedre nøjagtigheden af ​​toksicitetsforudsigelser ved at inkorporere flere funktioner. Sådanne undersøgelser ville involvere ikke kun de strukturelle detaljer af PFAS, men også information om nedstrøms signaltransduktionsveje, hvilket potentielt muliggør mere præcise toksicitetsforudsigelser. Der er dog begrænsninger.

Forskerne fokuserede på interaktionen med PPARα, hvorimod PFAS kunne inducere toksicitet gennem andre receptorer. Især afspejler en høj bindingsscore ikke altid toksicitet. Den faktiske toksicitet skal således verificeres eksperimentelt. På trods af disse begrænsninger giver deres metode mulighed for hurtig, omkostningseffektiv PFAS-screening, hvilket giver en foreløbig forståelse af deres potentielle toksicitet og vejleder yderligere dybdegående eksperimentelle undersøgelser.

Flere oplysninger: Kazuhiro Maeda et al., Belysning af nøglekarakteristika for PFAS-binding til human peroxisomproliferator-aktiveret receptor alfa:en forklarlig maskinlæringstilgang, miljøvidenskab og -teknologi (2023). DOI:10.1021/acs.est.3c06561

Journaloplysninger: Miljøvidenskab og -teknologi

Leveret af Ehime University