Forskere ændrer traditionel gift, der bruges af asiatiske fiskere til potentielle neurologiske lægemidler

Picrotoxinin, et planteafledt toksin, som asiatiske fiskere traditionelt har brugt til at lamme og fange fisk, har længe været set som et muligt udgangspunkt for nye humane terapeutika og andre neuroaktive produkter.

Alligevel er der kun gjort små fremskridt på grund af picrotoxinins kemiske ustabilitet og toksicitet og vanskeligheden ved at fremstille og modificere dets komplekse struktur. Men kemikere ved Scripps Research har fundet en forholdsvis nem måde at lave versioner af picrotoxinin med forbedrede egenskaber på.

I en undersøgelse offentliggjort i Nature Communications , viste forskerne, at tætte kemiske varianter af picrotoxinin, der indeholder en enkelt lille modifikation, har bedre kemisk stabilitet, er meget nemmere at lave og modificere og er sikrere for mennesker. Dette åbner døren til udvikling af nye neurologiske lægemidler, sikrere pesticider og endda anti-parasitbehandlinger.

"Bare en lille ændring af det naturlige produkt giver det egenskaber, der har været uhåndgribelige i årtier," siger seniorforfatter Ryan Shenvi, Ph.D., professor ved Institut for Kemi ved Scripps Research.

Den første forfatter var Guanghu Tong, Ph.D., en postdoktoral forskningsmedarbejder i Shenvi Lab under undersøgelsen.

Picrotoxinin kommer fra frøene - ofte kaldet "fiskebær" frø på grund af deres brug af fiskere - af Anamirta cocculus, en plante, der findes i dele af Sydøstasien og Indien. Toksinet blokerer kraftigt aktiviteten af ​​neuronale receptorer, der findes i de fleste højere organismer.

Hos pattedyr kaldes disse GABA_A receptorer, og de findes i hele hjernen, i høj grad for at forhindre andre neuroner i at blive overaktive. Selv ved små doser kan picrotoxinins blokering af disse receptorer forårsage anfald og ødelægge de nervesignaler, der styrer vejrtrækningen.

Det kan virke selvmodsigende, at kemikere ville vende sig til giftstoffer for at lave ny medicin, men mange plantetoksiner har, udover at ramme ønskværdige mål, allerede gode lægemiddellignende egenskaber, såsom at komme til deres mål via oral dosering.

I tilfælde af picrotoxinin vil kemikere gerne modificere det for at udvikle lægemidler til psykiatriske og neurologiske lidelser, sikre og effektive pesticider og antiparasitlægemidler og laboratorieværktøjer til at manipulere GABA præcist _A receptorer. Problemet har været, at picrotoxinins andre kemiske egenskaber, såsom dets syntetiske vanskeligheder og tendens til at reagere med almindelige opløsningsmidler, har gjort det ekstraordinært svært at tæmme.

Shenvis laboratorium bruger organisk kemi teknikker til at overvinde sådanne udfordringer og finde måder at forbedre naturlige produkter. I årevis har han og hans team fokuseret på molekyler, der er målrettet mod GABA_A receptorer, og i 2020 rapporterede de om den korteste organiske syntese af picrotoxinin nogensinde.

I den undersøgelse fandt de ud af, at de meget lettere kunne syntetisere en forbindelse, der var næsten det samme som picrotoxinin. 5Me-picrotoxinin, som de kaldte det, kunne stadig binde til GABA_A receptorer og adskilte sig kun fra sin kemiske fætter ved at tilføje en klynge af atomer - kaldet en methylgruppe - på en nøgleposition på molekylet. I betragtning af denne ene strukturelle ændring undersøgte Shenvis team 5Me-picrotoxinins nye egenskaber til den nye undersøgelse.

Holdet syntetiserede to parallelle sæt af picrotoxinin- og 5Me-picrotoxinin-varianter, hvilket bestemte, hvordan fraværet eller tilstedeværelsen af ​​methylgruppen ændrer molekylets stabilitet og receptorbindingsselektivitet.

De opdagede, at den methylerede version er kemisk meget mere stabil, med en halveringstid i blodbanen, der ser ud til at være næsten tredobbelt så stor som almindelig picrotoxinin. De fandt også, at 5Me-picrotoxinin er meget mindre tilbøjelig til at reagere med almindelige opløsningsmidler, herunder alkoholer og syrer. Medforfattere Shuming Chen, Ph.D., assisterende professor i kemi ved Oberlin College, og hendes laboratoriemedlem Anna Crowell forklarede dette ved hjælp af beregningsmodellering.

En anden overraskelse var, at den methylerede version har lavere styrke mod pattedyr GABA_A receptorer, mens de bevarer høj styrke mod insektversioner af receptoren – lige hvad man ønsker for en sikker insektdræbende forbindelse.

"Det faktum, at picrotoxinin er rettet mod en familie af receptorer, herunder GABA_A receptorer har været kendt i flere årtier, men det er første gang, vi har været i stand til at ændre dens selektivitet for disse receptorer," siger Tong.

Forsøgene med picrotoxininvarianter og insektreceptorer blev udført af samarbejdende forskere ved Corteva Agriscience, udviklere af skadedyrsbekæmpelsesprodukter. Modeller bygget til undersøgelsen af ​​Corteva beregningskemiker Avery Sader, Ph.D., foreslår yderligere måder at modificere 5Me-picrotoxinin for at gøre det mere selektivt for skadedyr og dermed sikrere for mennesker.

Forskerne planlægger at fortsætte med at syntetisere og undersøge nye varianter af 5Me-picrotoxinin for deres potentiale til at blive udviklet til nye lægemidler og andre produkter.

Flere oplysninger: Guanghu Tong et al., C5-methylering giver tilgængelighed, stabilitet og selektivitet til picrotoxinin, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-44030-3

Leveret af The Scripps Research Institute